Badanie II fazy z udziałem dzieci z dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z HGG i LGG

Eksperymentalny: Kohorta LGG: dabrafenib i trametynib

Uczestnicy kohorty LGG losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dabrafenib (doustnie, dwa razy dziennie i w dawkach zależnych od masy ciała i wieku) w skojarzeniu z trametynibem (doustnie, raz dziennie w połączeniu z pierwszą dzienną dawką dabrafenibu, dawkowanie zależne od masy ciała)

Lek: Dabrafenib

Dabrafenib był dostępny w postaci kapsułek twardych 50 mg i 75 mg oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej 10 mg. Dabrafenib podawano doustnie, dwa razy na dobę, w zależności od wieku i masy ciała. Pacjenci w wieku < 12 lat i o masie ciała ≥ 16 kg mieli otrzymywać dabrafenib w postaci kapsułek lub dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka: 5,25 mg/kg mc./dobę). Pacjenci w wieku ≥ 12 lat i o masie ciała ≥ 19 kg mieli otrzymywać dabrafenib w postaci kapsułek lub dabrafenib w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka: 4,5 mg/kg mc./dobę). do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka: 5,25 mg/kg mc./dobę) Pacjenci w wieku ≥12 lat i

Inne nazwy:

• DRB436

Lek: trametynib

Trametynib był dostępny w postaci tabletek powlekanych 0,5 mg i 2 mg oraz proszku 5,0 mg w butelce do sporządzania roztworu doustnego (0,05 mg/ml po rekonstytucji w 90 ml wody). Trametynib był podawany doustnie, raz na dobę w połączeniu z pierwszą dawką dobową dabrafenibu i dawkowano na podstawie wieku i masy ciała.

Pacjenci

Inne nazwy:

• TMT212

Aktywny komparator: Kohorta LGG: karboplatyna i winkrystyna

Uczestnicy kohorty LGG zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej czynną chemioterapię porównawczą (karboplatyna i winkrystyna). Uczestnicy otrzymali jeden kurs indukcyjny (10 tygodni chemioterapii z 2 tygodniami odpoczynku), a następnie 8 cykli chemioterapii podtrzymującej.

Lek: Karboplatyna

Karboplatyna była dostarczana lokalnie jako dostępna w handlu i odpowiednio oznakowana, aby zapewnić zgodność z wymogami prawnymi każdego kraju. Karboplatynę podawano jako jeden kurs indukcyjny (10 tygodni chemioterapii z 2 tygodniami przerwy), po którym następowało 8 cykli chemioterapii podtrzymującej. Każdy cykl podtrzymujący trwał 6 tygodni i składał się z 4 tygodni chemioterapii z 2 tygodniami odpoczynku.

Indukcja: 175 mg/m2 w cotygodniowym wlewie dożylnym (IV) w tygodniach od 1 do 4 oraz w tygodniach od 7 do 10, tego samego dnia co dawkowanie winkrystyny ​​Podtrzymanie: 175 mg/m2 w cotygodniowym wlewie dożylnym przez 60 minut w tygodniach od 1 do 4 każdego cyklu.

Lek: Winkrystyna

Winkrystyna była dostarczana lokalnie jako dostępna w handlu i odpowiednio oznakowana, aby zapewnić zgodność z wymogami prawnymi każdego kraju. Winkrystynę podawano jako jeden kurs indukcyjny (10 tygodni chemioterapii z 2 tygodniami przerwy), po którym następowało 8 cykli chemioterapii podtrzymującej.

Indukcja: 1,5 mg/m^2 jako cotygodniowa infuzja dożylna w bolusie (0,05 mg/kg, jeśli dziecko

Podtrzymanie: 1,5 mg/m^2 jako cotygodniowa infuzja dożylna w bolusie (0,05 mg/kg, jeśli dziecko

Eksperymentalny: Kohorta HGG: dabrafenib i trametynib

Uczestnicy kohorty HGG otrzymywali dabrafenib (doustnie, dwa razy dziennie i w dawce zależnej od masy ciała i wieku) oraz trametynib (doustnie, raz dziennie w połączeniu z pierwszą dzienną dawką dabrafenibu, w dawce zależnej od masy ciała)

Lek: Dabrafenib

Dabrafenib był dostępny w postaci kapsułek twardych 50 mg i 75 mg oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej 10 mg. Dabrafenib podawano doustnie, dwa razy na dobę, w zależności od wieku i masy ciała. Pacjenci w wieku < 12 lat i o masie ciała ≥ 16 kg mieli otrzymywać dabrafenib w postaci kapsułek lub dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka: 5,25 mg/kg mc./dobę). Pacjenci w wieku ≥ 12 lat i o masie ciała ≥ 19 kg mieli otrzymywać dabrafenib w postaci kapsułek lub dabrafenib w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka: 4,5 mg/kg mc./dobę). do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka: 5,25 mg/kg mc./dobę) Pacjenci w wieku ≥12 lat i

Inne nazwy:

• DRB436

Lek: trametynib

Trametynib był dostępny w postaci tabletek powlekanych 0,5 mg i 2 mg oraz proszku 5,0 mg w butelce do sporządzania roztworu doustnego (0,05 mg/ml po rekonstytucji w 90 ml wody). Trametynib był podawany doustnie, raz na dobę w połączeniu z pierwszą dawką dobową dabrafenibu i dawkowano na podstawie wieku i masy ciała.

Pacjenci

Inne nazwy:

• TMT212

Kohorta LGG: Ogólny współczynnik odpowiedzi (ORR) według centralnej niezależnej oceny z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (RANO)

Odsetek uczestników w kohorcie LGG z najlepszą ogólną potwierdzoną odpowiedzią całkowitą (CR) lub odpowiedzią częściową (PR), ocenianą według kryteriów RANO w niezależnej ocenie centralnej. 95% przedziały ufności (CI) obliczono przy użyciu dwustronnej metody dokładnego dwumianu.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta HGG: Ogólny współczynnik odpowiedzi (ORR) według centralnej niezależnej oceny z wykorzystaniem kryteriów RANO

Odsetek uczestników kohorty HGG z najlepszym ogólnym potwierdzonym CR lub PR ocenionym według kryteriów RANO w niezależnej ocenie centralnej. 95% CI obliczono przy użyciu dwustronnej metody dokładnego dwumianu.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta LGG: ORR na podstawie oceny badacza przy użyciu kryteriów RANO

Odsetek uczestników w kohorcie LGG z najlepszym ogólnym potwierdzonym CR lub PR, ocenionym według kryteriów RANO w ocenie badacza. 95% CI obliczono przy użyciu dwustronnej metody dokładnego dwumianu.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta LGG: Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu trwania odpowiedzi (DOR) według niezależnej oceny centralnej z wykorzystaniem kryteriów RANO

Czas od pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (PR lub CR) do progresji choroby lub śmierci zgodnie z kryteriami RANO. Przedziały ufności oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, zmarli lub otrzymali dalszą terapię przeciwnowotworową, byli cenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny guza.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta LGG: Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu trwania odpowiedzi (DOR) zgodnie z oceną badacza przy użyciu kryteriów RANO

Czas od pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (PR lub CR) do progresji choroby lub śmierci zgodnie z kryteriami RANO. Przedziały ufności oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, zmarli lub otrzymali dalszą terapię przeciwnowotworową, byli cenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny guza.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta LGG: czas przeżycia wolny od progresji Kaplana-Meiera (PFS) według centralnej niezależnej oceny z zastosowaniem kryteriów RANO

Czas od daty randomizacji do daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby zgodnie z niezależną oceną centralnego przeglądu z zastosowaniem kryteriów RANO lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Przedziały ufności oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, zmarli lub otrzymali dalszą terapię przeciwnowotworową, byli cenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny guza.

Kohorta LGG: czas przeżycia wolny od progresji Kaplana-Meiera (PFS) zgodnie z oceną badacza na podstawie kryteriów RANO

Czas od daty randomizacji do daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby według oceny badacza na podstawie kryteriów RANO lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. Przedziały ufności oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, zmarli lub otrzymali dalszą terapię przeciwnowotworową, byli cenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny guza.

Kohorta LGG: Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu reakcji (TTR) zgodnie z niezależną oceną centralną z wykorzystaniem kryteriów RANO

Czas od randomizacji do pierwszej udokumentowanej odpowiedzi CR lub PR zgodnie z niezależną oceną centralną z zastosowaniem kryteriów RANO. Współczynniki CI oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiło zdarzenie, byli cenzurowani albo w maksymalnym czasie obserwacji (jeśli doświadczyli progresji choroby lub śmierci), albo w dniu ostatniej oceny guza.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta LGG: Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu reakcji (TTR) na podstawie oceny badacza przy użyciu kryteriów RANO

Czas od randomizacji do pierwszej udokumentowanej odpowiedzi CR lub PR zgodnie z oceną badacza przy użyciu kryteriów RANO. Współczynniki CI oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiło zdarzenie, byli cenzurowani albo w maksymalnym czasie obserwacji (jeśli doświadczyli progresji choroby lub śmierci), albo w dniu ostatniej oceny guza.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta LGG: Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) obliczony na podstawie centralnej niezależnej oceny z wykorzystaniem kryteriów RANO

Odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią CR lub PR lub stabilną chorobą (SD), która utrzymuje się przez 24 tygodnie lub dłużej.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

SD: Pacjent nie kwalifikował się do CR, PR ani choroby postępującej i ma stabilne, nienasilające się zmiany (T2/FLAIR) po zastosowaniu takich samych lub niższych dawek kortykosteroidów w porównaniu z wyjściowym badaniem obrazowym i stanem stabilnym klinicznie.

Kohorta LGG: Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) na podstawie oceny badacza z wykorzystaniem kryteriów RANO

Odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią CR lub PR lub stabilną chorobą (SD), która utrzymuje się przez 24 tygodnie lub dłużej.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

SD: Pacjent nie kwalifikował się do CR, PR ani choroby postępującej i ma stabilne, nienasilające się zmiany (T2/FLAIR) po zastosowaniu takich samych lub niższych dawek kortykosteroidów w porównaniu z wyjściowym badaniem obrazowym i stanem stabilnym klinicznie.

Kohorta LGG: szacunki Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego przeżycia (OS)

Czas od pierwszej dawki do śmierci z dowolnej przyczyny w kohorcie LGG. Przedziały ufności oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Jeżeli w momencie zakończenia analizy nie było wiadomo, że pacjent zmarł, OS ocenzurowano w dniu ostatniego kontaktu.

Kohorta LGG: szacunkowy system operacyjny w ciągu 2 lat

OS zdefiniowano jako czas od podania pierwszej dawki do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w kohorcie LGG. Szacunkowa ocena OS Kaplana-Meiera w ciągu 2 lat przedstawiała szacunkowy odsetek uczestników, u których nie wystąpiły zdarzenia związane z OS przez okres do 2 lat. Jeżeli w momencie zakończenia analizy nie było wiadomo, czy pacjent zmarł, OS ocenzurowano w dniu ostatniego kontaktu

Kohorta HGG: ORR na podstawie oceny badacza przy użyciu kryteriów RANO

ORR w kohorcie HGG zdefiniowany jako odsetek uczestników w kohorcie HGG z najlepszym ogólnym potwierdzonym CR lub PR, ocenionym według kryteriów RANO w ocenie badacza. 95% CI obliczono przy użyciu dwustronnej metody dokładnego dwumianu.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta HGG: szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu trwania odpowiedzi (DOR) według niezależnej oceny centralnej z wykorzystaniem kryteriów RANO

Czas od pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (PR lub CR) do progresji choroby lub śmierci zgodnie z niezależną oceną centralną przy użyciu kryteriów RANO. Współczynniki CI oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, zmarli lub otrzymali dalszą terapię przeciwnowotworową, byli cenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny guza.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta HGG: szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu trwania odpowiedzi (DOR) zgodnie z oceną badacza przy użyciu kryteriów RANO

Czas od pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (PR lub CR) do progresji choroby lub śmierci, zgodnie z oceną badacza przy użyciu kryteriów RANO. Współczynniki CI oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, zmarli lub otrzymali dalszą terapię przeciwnowotworową, byli cenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny guza.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta HGG: szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji (PFS) zgodnie z niezależną oceną centralną z wykorzystaniem kryteriów RANO

Czas od daty pierwszej dawki badanego leku do daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby zgodnie z niezależną oceną centralnego przeglądu z zastosowaniem kryteriów RANO lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Przedziały ufności oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, zmarli lub otrzymali dalszą terapię przeciwnowotworową, byli cenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny guza.

Kohorta HGG: szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia bez progresji (PFS) zgodnie z oceną badacza przy użyciu kryteriów RANO

Czas od daty pierwszej dawki badanego leku do daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby według oceny badacza na podstawie kryteriów RANO lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. Przedziały ufności oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, zmarli lub otrzymali dalszą terapię przeciwnowotworową, byli cenzurowani w dniu ostatniej odpowiedniej oceny guza.

Kohorta HGG: czas reakcji (TTR) według centralnej niezależnej oceny z wykorzystaniem kryteriów RANO

Czas od rozpoczęcia leczenia do pierwszej udokumentowanej odpowiedzi CR lub PR zgodnie z niezależną oceną przy użyciu kryteriów RANO. Współczynniki CI oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiło zdarzenie, byli cenzurowani albo w maksymalnym czasie obserwacji (jeśli doświadczyli progresji choroby lub śmierci), albo w dniu ostatniej oceny guza.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta HGG: czas reakcji (TTR) zgodnie z oceną badacza na podstawie kryteriów RANO

Czas od rozpoczęcia leczenia do pierwszej udokumentowanej odpowiedzi CR lub PR zgodnie z oceną badacza przy użyciu kryteriów RANO. Współczynniki CI oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Pacjenci, u których nie wystąpiło zdarzenie, byli cenzurowani albo w maksymalnym czasie obserwacji (jeśli doświadczyli progresji choroby lub śmierci), albo w dniu ostatniej oceny guza.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

Kohorta HGG: Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) zgodnie z niezależną oceną centralną z wykorzystaniem kryteriów RANO

Odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią CR lub PR lub stabilną chorobą (SD), która utrzymuje się przez 24 tygodnie lub dłużej.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

SD: Pacjent nie kwalifikował się do CR, PR ani choroby postępującej i ma stabilne, nienasilające się zmiany (T2/FLAIR) po zastosowaniu takich samych lub niższych dawek kortykosteroidów w porównaniu z wyjściowym badaniem obrazowym i stanem stabilnym klinicznie.

Kohorta HGG: Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) zgodnie z oceną badacza na podstawie kryteriów RANO

Odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią CR lub PR lub stabilną chorobą (SD), która utrzymuje się przez 24 tygodnie lub dłużej.

CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze.

PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie.

SD: Pacjent nie kwalifikował się do CR, PR ani choroby postępującej i ma stabilne, nienasilające się zmiany (T2/FLAIR) po zastosowaniu takich samych lub niższych dawek kortykosteroidów w porównaniu z wyjściowym badaniem obrazowym i stanem stabilnym klinicznie.

Kohorta HGG: szacunki Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego przeżycia (OS)

Czas od pierwszej dawki do śmierci z dowolnej przyczyny w kohorcie LGG. Przedziały ufności oszacowano metodą Brookmeyera Crowleya. Jeżeli w momencie zakończenia analizy nie było wiadomo, że pacjent zmarł, OS ocenzurowano w dniu ostatniego kontaktu.

AUClast dla trametynibu

Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. AUClast to obszar pod krzywą (AUC) od czasu zero do czasu pobierania próbek ostatniego mierzalnego stężenia (tlast).

Cmax dla trametynibu

Parametry PK obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Cmax to maksymalne stężenie leku w osoczu po podaniu pojedynczej dawki

AUCtau dla trametynibu

Parametry PK obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. AUCtau to AUC obliczone do końca odstępu między dawkami (tau) w stanie stacjonarnym

Tmax dla trametynibu

Parametry PK obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Tmax to czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Do obliczeń wzięto pod uwagę rzeczywiste zarejestrowane czasy pobierania próbek.

T1/2 dla trametynibu

Parametry PK obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. T1/2 to okres półtrwania w fazie eliminacji

Crough dla trametynibu

Parametry PK obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Ctrough oznacza stężenie w osoczu przed dawką

AUClast dla dabrafenibu i jego metabolitów (karboksydabrafenib, desmetylodabrafenib i hydroksydabrafenib)

Parametry PK obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. AUClast to obszar pod krzywą (AUC) od czasu zero do czasu pobierania próbek ostatniego mierzalnego stężenia (tlast).

Cmax dla dabrafenibu i jego metabolitów (karboksydabrafenib, desmetylodabrafenib i hydroksydabrafenib)

Parametry PK obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Cmax to maksymalne stężenie leku w osoczu po podaniu pojedynczej dawki

AUCtau dla dabrafenibu i jego metabolitów (karboksydabrafenib, desmetylodabrafenib i hydroksydabrafenib)

Parametry PK obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. AUCtau to AUC obliczone do końca odstępu między dawkami (tau) w stanie stacjonarnym

Tmax dla dabrafenibu i jego metabolitów (karboksydabrafenib, desmetylodabrafenib i hydroksydabrafenib)

Parametry PK obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Tmax to czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Do obliczeń wzięto pod uwagę rzeczywiste zarejestrowane czasy pobierania próbek.

T1/2 dla dabrafenibu i jego metabolitów (karboksydabrafenib, desmetylodabrafenib i hydroksydabrafenib)

Parametry PK obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. T1/2 to okres półtrwania w fazie eliminacji

Cmin dla dabrafenibu i jego metabolitów (karboksydabrafenib, desmetylodabrafenib i hydroksydabrafenib)

Parametry PK obliczono za pomocą standardowej analizy niekompartmentowej. Ctrough oznacza stężenie w osoczu przed dawką

Kohorta HGG i LGG: Smakowitość dabrafenibu w postaci zawiesiny doustnej na podstawie kwestionariusza smaku. Pozycja: Smak leku przed płukaniem jamy ustnej

Uczestnicy, którzy otrzymali dabrafenib w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, wypełnili kwestionariusz w celu oceny smakowitości postaci pediatrycznej. Po zażyciu leku uczestnicy przekazywali informacje zwrotne na temat jego smaku przed spłukaniem wodą, oceniając swoje wrażenia jako bardzo dobre, dobre, ani dobre, ani złe, złe lub bardzo złe. Na potrzeby raportowania oceny „bardzo dobry”, „dobry” i „ani dobry, ani zły” nie zostały zgrupowane.

Kohorta HGG i LGG: Smakowitość roztworu doustnego trametynibu na podstawie kwestionariusza smaku. Pozycja: Smak leku przed płukaniem jamy ustnej

Uczestnicy, którzy otrzymali trametynib w postaci roztworu doustnego, wypełnili kwestionariusz w celu oceny smakowitości postaci pediatrycznej. Po zażyciu leku uczestnicy przekazywali informacje zwrotne na temat jego smaku przed spłukaniem wodą, oceniając swoje wrażenia jako bardzo dobre, dobre, ani dobre, ani złe, złe lub bardzo złe. Na potrzeby raportowania oceny „bardzo dobry”, „dobry” i „ani dobry, ani zły” nie zostały zgrupowane.

Kohorta HGG i LGG: Smakowitość dabrafenibu w postaci zawiesiny doustnej na podstawie oceny smakowitości: posmak po połknięciu leku

Uczestnicy, którzy otrzymali dabrafenib w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, wypełnili kwestionariusz w celu oceny smakowitości postaci pediatrycznej. Po zażyciu leku uczestnicy przekazywali informacje zwrotne na temat posmaku leku po jego połknięciu, oceniając swoje wrażenia jako bardzo dobre, dobre, ani dobre, ani złe, złe lub bardzo złe. Na potrzeby raportowania oceny „bardzo dobry”, „dobry” i „ani dobry, ani zły” nie zostały zgrupowane.

Kohorta HGG i LGG: Smakowitość roztworu doustnego trametynibu na podstawie oceny smakowitości: posmak po połknięciu leku

Uczestnicy, którzy otrzymali trametynib w postaci roztworu doustnego, wypełnili kwestionariusz w celu oceny smakowitości postaci pediatrycznej. Po zażyciu leku uczestnicy przekazywali informacje zwrotne na temat posmaku leku po jego połknięciu, oceniając swoje wrażenia jako bardzo dobre, dobre, ani dobre, ani złe, złe lub bardzo złe. Na potrzeby raportowania oceny „bardzo dobry”, „dobry” i „ani dobry, ani zły” nie zostały zgrupowane.

Kohorta HGG i LGG: Smakowitość dabrafenibu w postaci zawiesiny doustnej na podstawie kwestionariusza smaku. Pozycja: Natychmiastowa reakcja po umieszczeniu leku w ustach

Uczestnicy, którzy otrzymali dabrafenib w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, wypełnili kwestionariusz w celu oceny smakowitości postaci pediatrycznej. Po zażyciu leku uczestnicy przekazywali informacje zwrotne na temat natychmiastowej reakcji po włożeniu leku do ust, oceniając swoje wrażenia jako bardzo dobre, dobre, ani dobre, ani złe, złe lub bardzo złe. Na potrzeby raportowania oceny „bardzo dobry”, „dobry” i „ani dobry, ani zły” nie zostały zgrupowane.

Kohorta HGG i LGG: Smakowitość roztworu doustnego trametynibu na podstawie oceny smakowitości: Reakcja natychmiastowa po umieszczeniu leku w ustach

Uczestnicy, którzy otrzymali trametynib w postaci roztworu doustnego, wypełnili kwestionariusz w celu oceny smakowitości postaci pediatrycznej. Po zażyciu leku uczestnicy przekazywali informacje zwrotne na temat natychmiastowej reakcji po włożeniu leku do ust, oceniając swoje wrażenia jako bardzo dobre, dobre, ani dobre, ani złe, złe lub bardzo złe. Na potrzeby raportowania oceny „bardzo dobry”, „dobry” i „ani dobry, ani zły” nie zostały zgrupowane.

Kohorta HGG i LGG: Smakowitość dabrafenibu w postaci zawiesiny doustnej na podstawie kwestionariusza smaku. Pozycja: Pozostały posmak po przepłukaniu ust wodą

Uczestnicy, którzy otrzymali dabrafenib w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, wypełnili kwestionariusz w celu oceny smakowitości postaci pediatrycznej. Po zażyciu leku uczestnicy wyrażali swoje opinie na temat posmaku leku po spłukaniu wodą, oceniając swoje wrażenia jako bardzo dobre, dobre, ani dobre, ani złe, złe lub bardzo złe. Na potrzeby raportowania oceny „bardzo dobry”, „dobry” i „ani dobry, ani zły” nie zostały zgrupowane.

Kohorta HGG i LGG: Smakowitość roztworu doustnego trametynibu na podstawie oceny smakowitości: Pozostały posmak po przepłukaniu ust wodą

Uczestnicy, którzy otrzymali trametynib w postaci roztworu doustnego, wypełnili kwestionariusz w celu oceny smakowitości postaci pediatrycznej. Po zażyciu leku uczestnicy wyrażali swoje opinie na temat posmaku leku po spłukaniu wodą, oceniając swoje wrażenia jako bardzo dobre, dobre, ani dobre, ani złe, złe lub bardzo złe. Na potrzeby raportowania oceny „bardzo dobry”, „dobry” i „ani dobry, ani zły” nie zostały zgrupowane.

Kohorta LGG: PROMIS Parent Proxy Global Health Score 7+2 – Globalna ocena stanu zdrowia

Do oceny jakości życia uczestników wykorzystano PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2. Kwestionariusz zawierał 7 pozycji mierzących ogólny stan zdrowia pacjenta. Do 4 pozycji zastosowano 5-stopniową skalę Likerta, gdzie 1 oznacza słabo, a 5 oznacza doskonale; W przypadku 1 pozycji zastosowano 5-stopniową skalę Likerta, gdzie 1 = nigdy i 5 = zawsze; a 2 pozycje korzystały z 5-stopniowej skali Likerta, gdzie 1 = nigdy i 5 = prawie zawsze. Całkowity surowy globalny wynik zdrowia, mieszczący się w przedziale od 7 do 35, obliczono poprzez zsumowanie wartości pozycji, przy czym wyższe wyniki oznaczały lepsze ogólne samopoczucie. Surowe wyniki następnie przekształcono w wyniki T, standaryzowane ze średnią 50 i odchyleniem standardowym 10. Wyższe wyniki T odzwierciedlały lepszy globalny stan zdrowia.

Uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż progresja choroby, przeszli do fazy obserwacji skuteczności po leczeniu, w której kwestionariusz był wypełniany co 16 tygodni aż do progresji choroby, wycofania zgody przez pacjenta lub rodzica/opiekuna prawnego lub utraty możliwości obserwacji w górę.

Kohorta LGG: PROMIS Parent Proxy Global Health Wyniki 7+2 – Ocena bólu

Do oceny jakości życia uczestników wykorzystano PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2. Kwestionariusz zawierał 1 pozycję mierzącą ból uczestników. Do pozycji dotyczącej bólu zastosowano 5-stopniową skalę Likerta, gdzie 1 = nigdy i 5 = prawie zawsze, wyższe wyniki wskazują na nasilenie bólu. Surowe wyniki następnie przeliczono na wyniki T, standaryzowane ze średnią 50 i odchyleniem standardowym 10. Wyższe wartości T-score wskazywały na poważniejsze doświadczenia bólowe.

Uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż progresja choroby, przeszli do fazy obserwacji skuteczności po leczeniu, podczas której co 16 tygodni wypełniano kwestionariusz PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health aż do progresji choroby, wycofania zgody przez pacjenta lub rodzica/rodzica/ opiekunem prawnym lub brak dalszych działań.

Kohorta LGG: PROMIS Parent Proxy Global Health Wyniki 7+2 – Ocena zmęczenia

Do oceny jakości życia uczestników wykorzystano PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2. Kwestionariusz zawierał 1 pozycję mierzącą interferencję zmęczenia uczestników. Do określenia zmęczenia używano 5-stopniowej skali Likerta, gdzie 1 = nigdy i 5 = prawie zawsze. Wyższe wyniki wskazują na nasilenie zmęczenia. Surowe wyniki następnie przeliczono na wyniki T, standaryzowane ze średnią 50 i odchyleniem standardowym 10. Wyższe wartości T-score wskazywały na większy poziom zgłaszanego zmęczenia.

Uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż progresja choroby, przeszli do fazy obserwacji skuteczności po leczeniu, podczas której co 16 tygodni wypełniano kwestionariusz PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health aż do progresji choroby, wycofania zgody przez pacjenta lub rodzica/rodzica/ opiekunem prawnym lub brak dalszych działań.

Kohorta LGG: Ogólny współczynnik odpowiedzi (ORR) według centralnej niezależnej oceny z wykorzystaniem kryteriów RANO (dłuższy czas obserwacji)

Odsetek uczestników z najlepszym ogólnym potwierdzonym CR lub PR ocenionym według kryteriów RANO w niezależnej ocenie centralnej. 95% CI obliczono przy użyciu dwustronnej metody dokładnego dwumianu. CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze. PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie. Analizę tę przeprowadzono na koniec badania (po dacie granicznej dla analizy głównego punktu końcowego) i uwzględniono dłuższy czas obserwacji.

Kohorta HGG: Ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) według centralnej niezależnej oceny z wykorzystaniem kryteriów RANO (dłuższy czas obserwacji)

Odsetek uczestników z najlepszym ogólnym potwierdzonym CR lub PR ocenionym według kryteriów RANO w niezależnej ocenie centralnej. 95% CI obliczono przy użyciu dwustronnej metody dokładnego dwumianu. CR: Całkowity zanik wszystkich wzmacniających się mierzalnych i niemierzalnych chorób utrzymujący się przez co najmniej 4 tygodnie; brak nowych zmian; oraz stabilne lub ulepszone, niewzmacniające się zmiany chorobowe (T2/FLAIR). Pacjent nie może przyjmować sterydów lub stosować jedynie fizjologiczne dawki zastępcze. PR: ≥ 50% redukcja w porównaniu z wartością wyjściową, sumy iloczynów średnic prostopadłych dla wszystkich mierzalnych zmian przez co najmniej 4 tygodnie, brak progresji choroby niemierzalnej, brak nowych zmian oraz stabilne lub ulepszone brak wzmocnienia (T2/FLAIR) uszkodzenia. Pacjent musi przyjmować kortykosteroidy w dawce nie większej niż dawka stosowana w momencie początkowego badania USG, a stan kliniczny pacjenta musi być stabilny lub ulegać poprawie. Analizę tę przeprowadzono na koniec badania (po dacie granicznej dla analizy głównego punktu końcowego) i uwzględniono dłuższy czas obserwacji.