Fase II pædiatrisk undersøgelse med Dabrafenib i kombination med trametinib hos patienter med HGG og LGG

Eksperimentel: LGG-kohorte: dabrafenib og trametinib

Deltagerne i LGG-kohorten randomiseret til at modtage dabrafenib (oralt, to gange dagligt og doseret baseret på vægt og alder) i kombination med trametinib (oralt, én gang dagligt i kombination med den første daglige dosis af dabrafenib og blev doseret baseret på vægt)

Medicin: Dabrafenib

Dabrafenib var tilgængelig som 50 mg og 75 mg hårde kapsler og som 10 mg dispergerbare tabletter til oral suspension. Dabrafenib blev administreret oralt, to gange dagligt, og blev doseret baseret på alder og vægt. Patienter < 12 år og ≥ 16 kg skulle administreres enten dabrafenib-kapslerne eller dabrafenib dispergerbare tabletter til oral suspension (dosis: 5,25 mg/kg/dag) Patienter ≥ 12 år og ≥ 19 kg skulle have enten dabrafenib-kapslerne eller dabrafenib dispergerbare tabletter til oral suspension (dosis: 4,5 mg/kg/dag) Patienter < 12 år og < 16 kg skulle have dabrafenib dispergerbare tabletter til oral suspension (dosis: 5,25 mg/kg/dag) Patienter ≥12 år og

Andre navne:

• DRB436

Medicin: trametinib

Trametinib var tilgængelig som 0,5 mg og 2 mg filmovertrukne tabletter og som 5,0 mg pulver i flaske til oral opløsning (0,05 mg/ml efter rekonstitution med 90 ml vand). Trametinib blev administreret oralt én gang dagligt i kombination med den første daglige dosis af dabrafenib og blev doseret baseret på alder og vægt.

Patienter

Andre navne:

• TMT212

Aktiv komparator: LGG-kohorte: carboplatin og vincristin

Deltagerne i LGG-kohorten blev randomiseret til at modtage aktiv komparatorkemoterapi (carboplatin og vincristin). Deltagerne modtog et induktionskursus (10 ugers kemoterapi med 2 ugers hvile), efterfulgt af 8 cyklusser med vedligeholdelseskemoterapi.

Medicin: Carboplatin

Carboplatin blev leveret lokalt som kommercielt tilgængeligt og mærket i overensstemmelse hermed for at overholde lovkravene i hvert land. Carboplatin blev administreret som et induktionskursus (10 ugers kemoterapi med 2 ugers hvile), efterfulgt af 8 cyklusser med vedligeholdelseskemoterapi. Hver vedligeholdelsescyklus var 6 uger og bestod af 4 ugers kemoterapi med 2 ugers hvile.

Induktion: 175 mg/m^2 som ugentlig intravenøs (IV) infusion i uge 1 til 4 og i uge 7 til 10, samme dag som vincristin-dosering Vedligeholdelse: 175 mg/m^2 som ugentlig IV-infusion over 60 minutter i uge 1 til 4 i hver cyklus.

Medicin: Vincristine

Vincristine blev leveret lokalt som kommercielt tilgængeligt og mærket i overensstemmelse hermed for at overholde lovkravene i hvert land. Vincristin blev administreret som et induktionskursus (10 ugers kemoterapi med 2 ugers hvile), efterfulgt af 8 cyklusser med vedligeholdelseskemoterapi.

Induktion: 1,5 mg/m^2 som ugentlig IV bolusinfusion (0,05 mg/kg, hvis barnet er

Vedligeholdelse: 1,5 mg/m^2 som ugentlig IV bolusinfusion (0,05 mg/kg, hvis barnet er

Eksperimentel: HGG-kohorte: dabrafenib og trametinib

Deltagerne i HGG-kohorten modtog dabrafenib (oralt, to gange dagligt og doseret baseret på vægt og alder) og trametinib (oralt, en gang dagligt i kombination med den første daglige dosis af dabrafenib og doseret baseret på vægt)

Medicin: Dabrafenib

Dabrafenib var tilgængelig som 50 mg og 75 mg hårde kapsler og som 10 mg dispergerbare tabletter til oral suspension. Dabrafenib blev administreret oralt, to gange dagligt, og blev doseret baseret på alder og vægt. Patienter < 12 år og ≥ 16 kg skulle administreres enten dabrafenib-kapslerne eller dabrafenib dispergerbare tabletter til oral suspension (dosis: 5,25 mg/kg/dag) Patienter ≥ 12 år og ≥ 19 kg skulle have enten dabrafenib-kapslerne eller dabrafenib dispergerbare tabletter til oral suspension (dosis: 4,5 mg/kg/dag) Patienter < 12 år og < 16 kg skulle have dabrafenib dispergerbare tabletter til oral suspension (dosis: 5,25 mg/kg/dag) Patienter ≥12 år og

Andre navne:

• DRB436

Medicin: trametinib

Trametinib var tilgængelig som 0,5 mg og 2 mg filmovertrukne tabletter og som 5,0 mg pulver i flaske til oral opløsning (0,05 mg/ml efter rekonstitution med 90 ml vand). Trametinib blev administreret oralt én gang dagligt i kombination med den første daglige dosis af dabrafenib og blev doseret baseret på alder og vægt.

Patienter

Andre navne:

• TMT212

LGG-kohorte: Samlet responsrate (ORR) ved central uafhængig vurdering ved brug af responsvurdering i neuro-onkologi (RANO) kriterier

Procentdel af deltagere i LGG-kohorten med en bedst samlet bekræftet komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) som vurderet i henhold til RANO-kriterier ved central uafhængig vurdering. 95% konfidensintervaller (CI'er) blev beregnet ved hjælp af to-sidet eksakt binomial metode.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

HGG-kohorte: Samlet responsrate (ORR) ved central uafhængig vurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Procentdel af deltagere i HGG-kohorten med en bedst samlet bekræftet CR eller PR som vurderet i henhold til RANO-kriterier ved central uafhængig vurdering. De 95% CI'er blev beregnet ved hjælp af to-sidet nøjagtig binomial metode.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

LGG-kohorte: ORR ved efterforskervurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Procentdel af deltagere i LGG-kohorten med en bedst samlet bekræftet CR eller PR som vurderet i henhold til RANO-kriterier ved investigator-vurdering. De 95% CI'er blev beregnet ved hjælp af to-sidet nøjagtig binomial metode.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

LGG-kohorte: Kaplan-Meier-estimater af varighed af respons (DOR) som pr. central uafhængig vurdering ved brug af RANO-kriterier

Tid fra første dokumenterede respons (PR eller CR) til sygdomsprogression eller død i henhold til RANO-kriterier. Konfidensintervaller blev estimeret ved brug af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter, der ikke havde udviklet sig eller døde eller havde modtaget yderligere anticancerterapi, blev censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige tumorevaluering.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

LGG-kohorte: Kaplan-Meier-estimater af responsvarighed (DOR) som pr. investigator-vurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Tid fra første dokumenterede respons (PR eller CR) til sygdomsprogression eller død i henhold til RANO-kriterier. Konfidensintervaller blev estimeret ved brug af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter, der ikke havde udviklet sig eller døde eller havde modtaget yderligere anticancerterapi, blev censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige tumorevaluering.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

LGG-kohorte: Kaplan-Meier-progressionsfri overlevelse (PFS) som pr. central uafhængig vurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Tid fra datoen for randomisering til datoen for første dokumenterede sygdomsprogression i henhold til central uafhængig vurdering ved brug af RANO-kriterier eller død på grund af enhver årsag. Konfidensintervaller blev estimeret ved brug af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter, der ikke havde udviklet sig eller døde eller havde modtaget yderligere anticancerterapi, blev censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige tumorevaluering.

LGG-kohorte: Kaplan-Meier-progressionsfri overlevelse (PFS) som pr. investigator-vurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Tid fra datoen for randomisering til datoen for første dokumenterede sygdomsprogression i henhold til investigator-vurdering ved brug af RANO-kriterier eller død på grund af en hvilken som helst årsag. Konfidensintervaller blev estimeret ved brug af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter, der ikke havde udviklet sig eller døde eller havde modtaget yderligere anticancerterapi, blev censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige tumorevaluering.

LGG-kohorte: Kaplan-Meier-estimater af tid til respons (TTR) som pr. central uafhængig vurdering ved brug af RANO-kriterier

Tid fra randomisering til første dokumenterede respons af CR eller PR i henhold til central uafhængig vurdering ved brug af RANO-kriterier. CI'er blev estimeret ved hjælp af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter uden en hændelse blev censureret enten ved det maksimale opfølgningstidspunkt (hvis de oplevede sygdomsprogression eller død) eller på deres sidste tumorvurderingsdato.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

LGG-kohorte: Kaplan-Meier-estimater af tid til respons (TTR) som vurdering pr. efterforsker ved hjælp af RANO-kriterier

Tid fra randomisering til første dokumenterede respons af CR eller PR i henhold til efterforskers vurdering ved hjælp af RANO-kriterier. CI'er blev estimeret ved hjælp af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter uden en hændelse blev censureret enten ved det maksimale opfølgningstidspunkt (hvis de oplevede sygdomsprogression eller død) eller på deres sidste tumorvurderingsdato.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

LGG-kohorte: Clinical Benefit Rate (CBR) ved central uafhængig vurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Procentdel af deltagere med den bedste overordnede respons på CR eller PR, eller stabil sygdom (SD), som varer i 24 uger eller længere.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

SD: Deltageren kvalificerede sig ikke til CR, PR eller progressiv sygdom og har stabile ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner på samme eller lavere doser af kortikosteroider sammenlignet med baseline-scanning og klinisk stabil status.

LGG-kohorte: Clinical Benefit Rate (CBR) ved Investigator Assessment Using RANO-kriterier

Procentdel af deltagere med den bedste overordnede respons på CR eller PR, eller stabil sygdom (SD), som varer i 24 uger eller længere.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

SD: Deltageren kvalificerede sig ikke til CR, PR eller progressiv sygdom og har stabile ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner på samme eller lavere doser af kortikosteroider sammenlignet med baseline-scanning og klinisk stabil status.

LGG-kohorte: Kaplan-Meier-estimater af samlet overlevelse (OS)

Tid fra første dosis til død på grund af enhver årsag i LGG-kohorten. Konfidensintervaller blev estimeret ved brug af Brookmeyer Crowley-metoden. Hvis en patient ikke var kendt for at være død på tidspunktet for analysens cut-off, blev OS censureret på datoen for sidste kontakt.

LGG-kohorte: 2-årig OS Estimat

OS blev defineret som tiden fra den første dosis til døden på grund af enhver årsag i LGG-kohorten. Det 2-årige Kaplan-Meier OS-estimat repræsenterede den anslåede procentdel af deltagere, der forblev fri fra OS-begivenheder i op til 2 år. Hvis en patient ikke var kendt for at være død på tidspunktet for analysens cut-off, blev OS censureret på datoen for sidste kontakt

HGG-kohorte: ORR ved efterforskervurdering ved hjælp af RANO-kriterier

ORR i HGG-kohorten defineret som procentdelen af ​​deltagere i HGG-kohorten med en bedst samlet bekræftet CR eller PR som vurderet i henhold til RANO-kriterier ved investigatorvurdering. De 95% CI'er blev beregnet ved hjælp af to-sidet nøjagtig binomial metode.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

HGG-kohorte: Kaplan-Meier-estimater af varighed af respons (DOR) som pr. central uafhængig vurdering ved brug af RANO-kriterier

Tid fra første dokumenterede respons (PR eller CR) til sygdomsprogression eller død ifølge central uafhængig vurdering ved hjælp af RANO-kriterier. CI'er blev estimeret ved hjælp af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter, der ikke havde udviklet sig eller døde eller havde modtaget yderligere anticancerterapi, blev censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige tumorevaluering.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

HGG-kohorte: Kaplan-Meier-estimater af responsvarighed (DOR) som pr. investigator-vurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Tid fra første dokumenterede respons (PR eller CR) til sygdomsprogression eller død ifølge investigator-vurdering ved hjælp af RANO-kriterier. CI'er blev estimeret ved hjælp af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter, der ikke havde udviklet sig eller døde eller havde modtaget yderligere anticancerterapi, blev censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige tumorevaluering.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

HGG-kohorte: Kaplan-Meier-estimater af progressionsfri overlevelse (PFS) som pr. central uafhængig vurdering ved brug af RANO-kriterier

Tid fra datoen for første dosis af undersøgelsesbehandling til datoen for første dokumenterede sygdomsprogression i henhold til central uafhængig vurdering ved brug af RANO-kriterier eller død på grund af enhver årsag. Konfidensintervaller blev estimeret ved brug af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter, der ikke havde udviklet sig eller døde eller havde modtaget yderligere anticancerterapi, blev censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige tumorevaluering.

HGG-kohorte: Kaplan-Meier-estimater af progressionsfri overlevelse (PFS) som pr. investigatort-vurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Tid fra datoen for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til datoen for den første dokumenterede sygdomsprogression ifølge investigator-vurdering ved brug af RANO-kriterier eller dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag. Konfidensintervaller blev estimeret ved brug af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter, der ikke havde udviklet sig eller døde eller havde modtaget yderligere anticancerterapi, blev censureret på datoen for den sidste tilstrækkelige tumorevaluering.

HGG-kohorte: Time to Response (TTR) som pr. central uafhængig vurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Tid fra behandlingsstart til første dokumenterede respons af CR eller PR i henhold til uafhængig vurdering ved brug af RANO-kriterier. CI'er blev estimeret ved hjælp af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter uden en hændelse blev censureret enten ved det maksimale opfølgningstidspunkt (hvis de oplevede sygdomsprogression eller død) eller på deres sidste tumorvurderingsdato.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

HGG-kohorte: Time to Response (TTR) som pr. investigator-vurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Tid fra behandlingsstart til første dokumenterede respons af CR eller PR i henhold til investigatorvurdering ved hjælp af RANO-kriterier. CI'er blev estimeret ved hjælp af Brookmeyer Crowley-metoden. Patienter uden en hændelse blev censureret enten ved det maksimale opfølgningstidspunkt (hvis de oplevede sygdomsprogression eller død) eller på deres sidste tumorvurderingsdato.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

HGG-kohorte: Clinical Benefit Rate (CBR) som pr. central uafhængig vurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Procentdel af deltagere med den bedste overordnede respons på CR eller PR, eller stabil sygdom (SD), som varer i 24 uger eller længere.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

SD: Deltageren kvalificerede sig ikke til CR, PR eller progressiv sygdom og har stabile ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner på samme eller lavere doser af kortikosteroider sammenlignet med baseline-scanning og klinisk stabil status.

HGG-kohorte: Clinical Benefit Rate (CBR) som pr. investigator-vurdering ved hjælp af RANO-kriterier

Procentdel af deltagere med den bedste overordnede respons på CR eller PR, eller stabil sygdom (SD), som varer i 24 uger eller længere.

CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser.

PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring.

SD: Deltageren kvalificerede sig ikke til CR, PR eller progressiv sygdom og har stabile ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner på samme eller lavere doser af kortikosteroider sammenlignet med baseline-scanning og klinisk stabil status.

HGG-kohorte: Kaplan-Meier-estimater af samlet overlevelse (OS)

Tid fra første dosis til død på grund af enhver årsag i LGG-kohorten. Konfidensintervaller blev estimeret ved brug af Brookmeyer Crowley-metoden. Hvis en patient ikke var kendt for at være død på tidspunktet for analysens cut-off, blev OS censureret på datoen for sidste kontakt.

AUClast for Trametinib

Farmakokinetiske (PK) parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmental analyse. AUClast er arealet under kurven (AUC) fra tidspunktet nul til det sidste målbare koncentrationsprøveudtagningstidspunkt (tlast).

Cmax for Trametinib

PK-parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmentanalyse. Cmax er den maksimale plasmakoncentration af lægemiddel efter administration af en enkelt dosis

AUCtau for Trametinib

PK-parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmentanalyse. AUCtau er AUC beregnet til slutningen af ​​et doseringsinterval (tau) ved steady-state

Tmax for Trametinib

PK-parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmentanalyse. Tmax er tiden til at nå maksimal plasmakoncentration. Faktiske registrerede prøveudtagningstider blev taget i betragtning ved beregningerne.

T1/2 for Trametinib

PK-parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmentanalyse. T1/2 er eliminationshalveringstiden

Ctrough for Trametinib

PK-parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmentanalyse. Ctrough er plasmakoncentrationen før dosis

AUClast for Dabrafenib og dets metabolitter (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

PK-parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmentanalyse. AUClast er arealet under kurven (AUC) fra tidspunktet nul til det sidste målbare koncentrationsprøveudtagningstidspunkt (tlast).

Cmax for Dabrafenib og dets metabolitter (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib og Hydroxy-dabrafenib)

PK-parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmentanalyse. Cmax er den maksimale plasmakoncentration af lægemiddel efter administration af en enkelt dosis

AUCtau for Dabrafenib og dets metabolitter (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib og Hydroxy-dabrafenib)

PK-parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmentanalyse. AUCtau er AUC beregnet til slutningen af ​​et doseringsinterval (tau) ved steady-state

Tmax for Dabrafenib og dets metabolitter (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib og Hydroxy-dabrafenib)

PK-parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmentanalyse. Tmax er tiden til at nå maksimal plasmakoncentration. Faktiske registrerede prøveudtagningstider blev taget i betragtning ved beregningerne.

T1/2 for Dabrafenib og dets metabolitter (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib Amd Hydroxy-dabrafenib)

PK-parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmentanalyse. T1/2 er eliminationshalveringstiden

Ctrough for Dabrafenib og dets metabolitter (Carboxy-dabrafenib, Desmethyl-dabrafenib og Hydroxy-dabrafenib)

PK-parametre blev beregnet ved standard ikke-kompartmentanalyse. Ctrough er plasmakoncentrationen før dosis

HGG og LGG-kohorte: smag af dabrafenib oral suspension baseret på smagsspørgeskemaet Punkt: smag af medicinen før munden skylles

Deltagere, som modtog de dabrafenib-dispergerbare tabletter til oral suspension, udfyldte et spørgeskema for at evaluere smagen af ​​den pædiatriske formulering. Efter at have taget medicinen, gav deltagerne feedback på, hvordan det smagte, før de skyllede med vand, og vurderede deres oplevelse som meget god, god, hverken god eller dårlig, dårlig eller meget dårlig. Vurderingerne af meget god, god og hverken god eller dårlig blev grupperet sammen til rapporteringsformål.

HGG og LGG kohorte: smag af trametinib oral opløsning baseret på smagsspørgeskemaet Punkt: smag af medicinen før munden skylles

Deltagere, der modtog trametinib oral opløsning, udfyldte et spørgeskema for at evaluere smagen af ​​den pædiatriske formulering. Efter at have taget medicinen, gav deltagerne feedback på, hvordan det smagte, før de skyllede med vand, og vurderede deres oplevelse som meget god, god, hverken god eller dårlig, dårlig eller meget dårlig. Vurderingerne af meget god, god og hverken god eller dårlig blev grupperet sammen til rapporteringsformål.

HGG og LGG-kohorte: Smagen af ​​dabrafenib oral suspension baseret på smagsvurderingen: Eftersmag, når medicinen blev slugt

Deltagere, som modtog de dabrafenib-dispergerbare tabletter til oral suspension, udfyldte et spørgeskema for at evaluere smagen af ​​den pædiatriske formulering. Efter at have taget medicinen gav deltagerne feedback på eftersmagen af ​​medicinen, efter at medicinen var slugt, og vurderede deres oplevelse som meget god, god, hverken god eller dårlig, dårlig eller meget dårlig. Vurderingerne af meget god, god og hverken god eller dårlig blev grupperet sammen til rapporteringsformål.

HGG og LGG kohorte: smagbarhed af trametinib oral opløsning baseret på smagsvurderingen: eftersmag, når medicinen blev slugt

Deltagere, der modtog trametinib oral opløsning, udfyldte et spørgeskema for at evaluere smagen af ​​den pædiatriske formulering. Efter at have taget medicinen gav deltagerne feedback på eftersmagen af ​​medicinen, efter at medicinen var slugt, og vurderede deres oplevelse som meget god, god, hverken god eller dårlig, dårlig eller meget dårlig. Vurderingerne af meget god, god og hverken god eller dårlig blev grupperet sammen til rapporteringsformål.

HGG og LGG-kohorte: Smagen af ​​Dabrafenib oral suspension baseret på smagsspørgeskemaet Punkt: Øjeblikkelig reaktion, når medicinen blev anbragt i munden

Deltagere, som modtog de dabrafenib-dispergerbare tabletter til oral suspension, udfyldte et spørgeskema for at evaluere smagen af ​​den pædiatriske formulering. Efter at have taget medicinen gav deltagerne feedback på den umiddelbare reaktion, når medicinen blev lagt i munden, og vurderede deres oplevelse som meget god, god, hverken god eller dårlig, dårlig eller meget dårlig. Vurderingerne af meget god, god og hverken god eller dårlig blev grupperet sammen til rapporteringsformål.

HGG og LGG kohorte: smagbarhed af trametinib oral opløsning baseret på smagsvurderingen: øjeblikkelig reaktion, når medicinen blev anbragt i munden

Deltagere, der modtog trametinib oral opløsning, udfyldte et spørgeskema for at evaluere smagen af ​​den pædiatriske formulering. Efter at have taget medicinen gav deltagerne feedback på den umiddelbare reaktion, når medicinen blev lagt i munden, og vurderede deres oplevelse som meget god, god, hverken god eller dårlig, dårlig eller meget dårlig. Vurderingerne af meget god, god og hverken god eller dårlig blev grupperet sammen til rapporteringsformål.

HGG og LGG Cohort: Smagen af ​​Dabrafenib oral suspension baseret på smagsspørgeskemaet Punkt: Resterende eftersmag, når munden er skyllet med vand

Deltagere, som modtog de dabrafenib-dispergerbare tabletter til oral suspension, udfyldte et spørgeskema for at evaluere smagen af ​​den pædiatriske formulering. Efter at have taget medicinen gav deltagerne feedback på eftersmag af medicinen efter skylning med vand, og vurderede deres oplevelse som meget god, god, hverken god eller dårlig, dårlig eller meget dårlig. Vurderingerne af meget god, god og hverken god eller dårlig blev grupperet sammen til rapporteringsformål.

HGG og LGG kohorte: smagbarhed af trametinib oral opløsning baseret på smagsvurderingen: resterende eftersmag, når munden er skyllet med vand

Deltagere, der modtog trametinib oral opløsning, udfyldte et spørgeskema for at evaluere smagen af ​​den pædiatriske formulering. Efter at have taget medicinen gav deltagerne feedback på eftersmag af medicinen efter skylning med vand, og vurderede deres oplevelse som meget god, god, hverken god eller dårlig, dårlig eller meget dårlig. Vurderingerne af meget god, god og hverken god eller dårlig blev grupperet sammen til rapporteringsformål.

LGG-kohorte: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores- Global Health Score

PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 blev brugt til at evaluere deltagernes livskvalitet. Spørgeskemaet indeholdt 7 punkter, der målte patientens globale helbred. 4 elementer brugte en 5-niveau Likert-skala med 1=dårlig og 5=fremragende; 1 vare brugte en 5-niveau Likert-skala med 1=aldrig og 5=altid; og 2 elementer brugte en 5-niveau Likert-skala med 1=aldrig og 5=næsten altid. Den samlede rå globale sundhedsscore, der spænder fra 7 til 35, blev beregnet ved at summere vareværdier, med højere score, der indikerer bedre generelt velvære. Rå score blev derefter transformeret til T-score, standardiseret med et gennemsnit på 50 og en standardafvigelse på 10. Højere T-score afspejlede bedre global sundhedstilstand.

Deltagere, som afbrød behandlingen af ​​andre årsager end sygdomsprogression, gik ind i effektopfølgningsfasen efter behandling, hvor spørgeskemaet blev udført hver 16. uge indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke fra patienten eller en forælder/værge eller mistede til opfølgning. op.

LGG-kohorte: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores- Pain Score

PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 blev brugt til at evaluere deltagernes livskvalitet. Spørgeskemaet indeholdt 1 punkt, der målte deltagernes smerte. Smerteemne brugte en 5-niveau Likert-skala med 1= aldrig og 5= næsten altid, højere score indikerer forværring af smerte. Rå score blev derefter konverteret til T-score, standardiseret med et gennemsnit på 50 og en standardafvigelse på 10. Højere T-score indikerede mere alvorlige smerteoplevelser.

Deltagere, der afbrød behandlingen af ​​andre årsager end sygdomsprogression, gik ind i effektopfølgningsfasen efter behandling, hvor PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health-spørgeskemaet blev udført hver 16. uge indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke fra patienten eller en forælder/ værge, eller tabt til opfølgning.

LGG-kohorte: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores- Fatigue Score

PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 blev brugt til at evaluere deltagernes livskvalitet. Spørgeskemaet indeholdt 1 punkt, der målte deltagernes træthedsinterferens. Træthedselementet brugte en 5-niveau Likert-skala med 1= aldrig og 5= næsten altid, højere score indikerer forværring af træthed. Rå score blev derefter konverteret til T-score, standardiseret med et gennemsnit på 50 og en standardafvigelse på 10. Højere T-score indikerede et højere niveau af rapporteret træthed.

Deltagere, der afbrød behandlingen af ​​andre årsager end sygdomsprogression, gik ind i effektopfølgningsfasen efter behandling, hvor PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health-spørgeskemaet blev udført hver 16. uge indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke fra patienten eller en forælder/ værge, eller tabt til opfølgning.

LGG-kohorte: Samlet responsrate (ORR) ved central uafhængig vurdering ved hjælp af RANO-kriterier (længere opfølgningstid)

Procentdel af deltagere med den bedste samlede bekræftede CR eller PR som vurderet i henhold til RANO-kriterier ved central uafhængig vurdering. De 95% CI'er blev beregnet ved hjælp af to-sidet nøjagtig binomial metode. CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser. PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring. Denne analyse blev udført i slutningen af ​​forsøget (efter skæringsdatoen for den primære endepunktsanalyse) og inkluderer en længere opfølgningstid

HGG-kohorte: Samlet responsrate (ORR) ved central uafhængig vurdering ved brug af RANO-kriterier (længere opfølgningstid)

Procentdel af deltagere med den bedste samlede bekræftede CR eller PR som vurderet i henhold til RANO-kriterier ved central uafhængig vurdering. De 95% CI'er blev beregnet ved hjælp af to-sidet nøjagtig binomial metode. CR: Fuldstændig forsvinden af ​​al forstærkende målbar og ikke-målbar sygdom, der har været vedvarende i mindst 4 uger; ingen nye læsioner; og stabile eller forbedrede ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal være fri for steroider eller kun på fysiologiske erstatningsdoser. PR: ≥ 50 % reduktion sammenlignet med baseline i summen af ​​produkter af de vinkelrette diametre for alle målbare læsioner i mindst 4 uger, ingen progression af ikke-målbar sygdom, ingen nye læsioner og stabil eller forbedret ikke-forstærkende (T2/FLAIR) læsioner. Patienten skal have en kortikosteroiddosis, der ikke er større end dosis på tidspunktet for baseline-scanningen og være stabil eller i klinisk bedring. Denne analyse blev udført i slutningen af ​​forsøget (efter skæringsdatoen for den primære endepunktsanalyse) og inkluderer en længere opfølgningstid