Estudo Pediátrico de Fase II com Dabrafenibe em Combinação com Trametinibe em Pacientes com HGG e LGG

Experimental: Coorte LGG: dabrafenibe e trametinibe

Os participantes da coorte LGG foram randomizados para receber dabrafenibe (via oral, duas vezes ao dia e administrado com base no peso e idade) em combinação com trametinibe (via oral, uma vez ao dia em combinação com a primeira dose diária de dabrafenibe e administrado com base no peso)

Medicamento: Dabrafenibe

O dabrafenib estava disponível em cápsulas de 50 mg e 75 mg e em comprimidos dispersíveis de 10 mg para suspensão oral. O dabrafenibe foi administrado por via oral, duas vezes ao dia, e a dosagem foi baseada na idade e no peso Pacientes < 12 anos e ≥ 16 kg deveriam receber cápsulas de dabrafenibe ou comprimidos dispersíveis de dabrafenibe para suspensão oral (dose: 5,25 mg/kg/dia) Pacientes ≥ 12 anos e ≥ 19 kg deveriam receber cápsulas de dabrafenibe ou comprimidos dispersíveis de dabrafenibe para suspensão oral (dose: 4,5 mg/kg/dia) Pacientes < 12 anos e < 16 kg deveriam receber comprimidos dispersíveis de dabrafenibe para suspensão oral (dose: 5,25 mg/kg/dia) Pacientes ≥12 anos e

Outros nomes:

• DRB436

Medicamento: trametinibe

Trametinib estava disponível em comprimidos revestidos por película de 0,5 mg e 2 mg e em pó de 5,0 mg em frasco para solução oral (0,05 mg/ml após reconstituição com 90 ml de água). Trametinib foi administrado por via oral, uma vez por dia em associação com a primeira dose diária de dabrafenib e foi dosado com base na idade e peso.

Pacientes

Outros nomes:

• TMT212

Comparador Ativo: Coorte LGG: carboplatina e vincristina

Os participantes da coorte LGG foram randomizados para receber quimioterapia comparativa ativa (carboplatina e vincristina). Os participantes receberam um curso de indução (10 semanas de quimioterapia com 2 semanas de descanso), seguido de 8 ciclos de quimioterapia de manutenção.

Medicamento: Carboplatina

A carboplatina foi fornecida localmente conforme disponível comercialmente e rotulada de acordo com os requisitos legais de cada país. A carboplatina foi administrada como um ciclo de indução (10 semanas de quimioterapia com 2 semanas de descanso), seguido de 8 ciclos de quimioterapia de manutenção. Cada ciclo de manutenção foi de 6 semanas e consistiu em 4 semanas de quimioterapia com 2 semanas de descanso.

Indução: 175 mg/m^2 como infusão intravenosa (IV) semanal nas semanas 1 a 4 e nas semanas 7 a 10, no mesmo dia da dosagem de vincristina Manutenção: 175 mg/m^2 como infusão IV semanal durante 60 minutos nas semanas 1 a 4 de cada ciclo.

Medicamento: Vincristina

A vincristina foi fornecida localmente conforme disponível comercialmente e rotulada de acordo com os requisitos legais de cada país. A vincristina foi administrada como um ciclo de indução (10 semanas de quimioterapia com 2 semanas de descanso), seguido de 8 ciclos de quimioterapia de manutenção.

Indução: 1,5 mg/m^2 como infusão em bolus IV semanal (0,05 mg/kg se a criança for

Manutenção: 1,5 mg/m^2 como infusão em bolus IV semanal (0,05 mg/kg se a criança for

Experimental: Coorte HGG: dabrafenibe e trametinibe

Os participantes da coorte HGG receberam dabrafenibe (via oral, duas vezes ao dia e administrado com base no peso e idade) e trametinibe (via oral, uma vez ao dia em combinação com a primeira dose diária de dabrafenibe e administrado com base no peso)

Medicamento: Dabrafenibe

O dabrafenib estava disponível em cápsulas de 50 mg e 75 mg e em comprimidos dispersíveis de 10 mg para suspensão oral. O dabrafenibe foi administrado por via oral, duas vezes ao dia, e a dosagem foi baseada na idade e no peso Pacientes < 12 anos e ≥ 16 kg deveriam receber cápsulas de dabrafenibe ou comprimidos dispersíveis de dabrafenibe para suspensão oral (dose: 5,25 mg/kg/dia) Pacientes ≥ 12 anos e ≥ 19 kg deveriam receber cápsulas de dabrafenibe ou comprimidos dispersíveis de dabrafenibe para suspensão oral (dose: 4,5 mg/kg/dia) Pacientes < 12 anos e < 16 kg deveriam receber comprimidos dispersíveis de dabrafenibe para suspensão oral (dose: 5,25 mg/kg/dia) Pacientes ≥12 anos e

Outros nomes:

• DRB436

Medicamento: trametinibe

Trametinib estava disponível em comprimidos revestidos por película de 0,5 mg e 2 mg e em pó de 5,0 mg em frasco para solução oral (0,05 mg/ml após reconstituição com 90 ml de água). Trametinib foi administrado por via oral, uma vez por dia em associação com a primeira dose diária de dabrafenib e foi dosado com base na idade e peso.

Pacientes

Outros nomes:

• TMT212

Coorte LGG: Taxa de resposta geral (ORR) por avaliação independente central usando critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO)

Porcentagem de participantes na coorte LGG com a melhor resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) globalmente confirmada, conforme avaliado de acordo com os critérios RANO por avaliação central independente. Os intervalos de confiança (IC) de 95% foram calculados usando o método binomial exato bilateral.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte HGG: Taxa de resposta geral (ORR) por avaliação central independente usando critérios RANO

Porcentagem de participantes da coorte HGG com melhor CR ou PR globalmente confirmado, conforme avaliado pelos critérios RANO por avaliação central independente. Os IC95% foram calculados usando o método binomial exato bilateral.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte LGG: ORR por avaliação do investigador usando critérios RANO

Porcentagem de participantes na coorte LGG com melhor CR ou PR globalmente confirmado, conforme avaliado de acordo com os critérios RANO pela avaliação do investigador. Os IC95% foram calculados usando o método binomial exato bilateral.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte LGG: estimativas Kaplan-Meier da duração da resposta (DOR) conforme avaliação independente central usando critérios RANO

Tempo desde a primeira resposta documentada (PR ou CR) até a progressão da doença ou morte de acordo com os critérios RANO. Os intervalos de confiança foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes que não progrediram ou morreram ou receberam terapia anticâncer adicional foram censurados na data da última avaliação tumoral adequada.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte LGG: estimativas Kaplan-Meier da duração da resposta (DOR) conforme avaliação do investigador usando critérios RANO

Tempo desde a primeira resposta documentada (PR ou CR) até a progressão da doença ou morte de acordo com os critérios RANO. Os intervalos de confiança foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes que não progrediram ou morreram ou receberam terapia anticâncer adicional foram censurados na data da última avaliação tumoral adequada.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte LGG: Sobrevivência livre de progressão (PFS) de Kaplan-Meier conforme avaliação central independente usando critérios RANO

Tempo desde a data da randomização até a data da primeira progressão documentada da doença de acordo com a avaliação da revisão central independente usando critérios RANO ou morte por qualquer causa. Os intervalos de confiança foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes que não progrediram ou morreram ou receberam terapia anticâncer adicional foram censurados na data da última avaliação tumoral adequada.

Coorte LGG: Sobrevivência livre de progressão (PFS) de Kaplan-Meier conforme avaliação do investigador usando critérios RANO

Tempo desde a data da randomização até a data da primeira progressão documentada da doença de acordo com a avaliação do investigador usando critérios RANO ou morte por qualquer causa. Os intervalos de confiança foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes que não progrediram ou morreram ou receberam terapia anticâncer adicional foram censurados na data da última avaliação tumoral adequada.

Coorte LGG: estimativas Kaplan-Meier de tempo de resposta (TTR) conforme avaliação independente central usando critérios RANO

Tempo desde a randomização até a primeira resposta documentada de CR ou PR de acordo com avaliação central independente usando critérios RANO. Os ICs foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes sem evento foram censurados no tempo máximo de acompanhamento (se apresentassem progressão da doença ou morte) ou na última data de avaliação do tumor.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte LGG: estimativas Kaplan-Meier de tempo de resposta (TTR) conforme avaliação do investigador usando critérios RANO

Tempo desde a randomização até a primeira resposta documentada de CR ou PR de acordo com a avaliação do investigador usando critérios RANO. Os ICs foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes sem evento foram censurados no tempo máximo de acompanhamento (se apresentassem progressão da doença ou morte) ou na última data de avaliação do tumor.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte LGG: Taxa de benefício clínico (CBR) por avaliação central independente usando critérios RANO

Porcentagem de participantes com melhor resposta geral de CR ou PR, ou doença estável (SD) que dura 24 semanas ou mais.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

SD: O paciente não se qualificou para RC, RP ou doença progressiva e apresenta lesões estáveis ​​sem realce (T2/FLAIR) com doses iguais ou inferiores de corticosteroides em comparação com o exame inicial e estado clinicamente estável.

Coorte LGG: Taxa de benefício clínico (CBR) por avaliação do investigador usando critérios RANO

Porcentagem de participantes com melhor resposta geral de CR ou PR, ou doença estável (SD) que dura 24 semanas ou mais.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

SD: O paciente não se qualificou para RC, RP ou doença progressiva e apresenta lesões estáveis ​​sem realce (T2/FLAIR) com doses iguais ou inferiores de corticosteroides em comparação com o exame inicial e estado clinicamente estável.

Coorte LGG: estimativas de Kaplan-Meier de sobrevida geral (OS)

Tempo desde a primeira dose até a morte por qualquer causa na coorte LGG. Os intervalos de confiança foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Se não se sabia que um paciente havia morrido no momento do corte da análise, a OS foi censurada na data do último contato.

Coorte LGG: estimativa de sistema operacional de 2 anos

OS foi definido como o tempo desde a primeira dose até a morte por qualquer causa na coorte LGG. A estimativa de Kaplan-Meier OS de 2 anos representou a porcentagem estimada de participantes que permaneceram livres de eventos de OS por até 2 anos. Se não se sabia que um paciente havia morrido no momento do corte da análise, a OS foi censurada na data do último contato

Coorte HGG: ORR por avaliação do investigador usando critérios RANO

ORR na coorte HGG definida como a percentagem de participantes na coorte HGG com melhor CR ou PR global confirmado, conforme avaliado de acordo com os critérios RANO pela avaliação do investigador. Os IC95% foram calculados usando o método binomial exato bilateral.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte HGG: estimativas Kaplan-Meier da duração da resposta (DOR) conforme avaliação central independente usando critérios RANO

Tempo desde a primeira resposta documentada (PR ou CR) até a progressão da doença ou morte de acordo com avaliação central independente usando critérios RANO. Os ICs foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes que não progrediram ou morreram ou receberam terapia anticâncer adicional foram censurados na data da última avaliação tumoral adequada.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte HGG: estimativas Kaplan-Meier da duração da resposta (DOR) conforme avaliação do investigador usando critérios RANO

Tempo desde a primeira resposta documentada (PR ou CR) até a progressão da doença ou morte de acordo com a avaliação do investigador usando critérios RANO. Os ICs foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes que não progrediram ou morreram ou receberam terapia anticâncer adicional foram censurados na data da última avaliação tumoral adequada.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte HGG: estimativas de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão (PFS) conforme avaliação central independente usando critérios RANO

Tempo desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a data da primeira progressão documentada da doença de acordo com a avaliação de revisão independente central usando critérios RANO ou morte por qualquer causa. Os intervalos de confiança foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes que não progrediram ou morreram ou receberam terapia anticâncer adicional foram censurados na data da última avaliação tumoral adequada.

Coorte HGG: estimativas de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão (PFS) conforme avaliação do investigador usando critérios RANO

Tempo desde a data da primeira dose do tratamento do estudo até a data da primeira progressão documentada da doença de acordo com a avaliação do investigador usando critérios RANO ou morte por qualquer causa. Os intervalos de confiança foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes que não progrediram ou morreram ou receberam terapia anticâncer adicional foram censurados na data da última avaliação tumoral adequada.

Coorte HGG: Tempo de Resposta (TTR) conforme Avaliação Central Independente Usando Critérios RANO

Tempo desde o início do tratamento até a primeira resposta documentada de CR ou PR de acordo com avaliação independente usando critérios RANO. Os ICs foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes sem evento foram censurados no tempo máximo de acompanhamento (se apresentassem progressão da doença ou morte) ou na última data de avaliação do tumor.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte HGG: Tempo de resposta (TTR) conforme avaliação do investigador usando critérios RANO

Tempo desde o início do tratamento até a primeira resposta documentada de CR ou PR de acordo com a avaliação do investigador usando critérios RANO. Os ICs foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Os pacientes sem evento foram censurados no tempo máximo de acompanhamento (se apresentassem progressão da doença ou morte) ou na última data de avaliação do tumor.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

Coorte HGG: Taxa de benefício clínico (CBR) conforme avaliação central independente usando critérios RANO

Porcentagem de participantes com melhor resposta geral de CR ou PR, ou doença estável (SD) que dura 24 semanas ou mais.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

SD: O paciente não se qualificou para RC, RP ou doença progressiva e apresenta lesões estáveis ​​sem realce (T2/FLAIR) com doses iguais ou inferiores de corticosteroides em comparação com o exame inicial e estado clinicamente estável.

Coorte HGG: Taxa de benefício clínico (CBR) conforme avaliação do investigador usando critérios RANO

Porcentagem de participantes com melhor resposta geral de CR ou PR, ou doença estável (SD) que dura 24 semanas ou mais.

CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas.

PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente.

SD: O paciente não se qualificou para RC, RP ou doença progressiva e apresenta lesões estáveis ​​sem realce (T2/FLAIR) com doses iguais ou inferiores de corticosteroides em comparação com o exame inicial e estado clinicamente estável.

Coorte HGG: Estimativas Kaplan-Meier de Sobrevivência Geral (SG)

Tempo desde a primeira dose até a morte por qualquer causa na coorte LGG. Os intervalos de confiança foram estimados pelo método Brookmeyer Crowley. Se não se sabia que um paciente havia morrido no momento do corte da análise, a OS foi censurada na data do último contato.

AUCúltimo para Trametinibe

Os parâmetros farmacocinéticos (PK) foram calculados por análise não compartimental padrão. AUClast é a área sob a curva (AUC) desde o tempo zero até o último tempo de amostragem de concentração mensurável (tlast).

Cmax para trametinibe

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental padrão. Cmax é a concentração plasmática máxima do medicamento após administração de dose única

AUCtau para Trametinibe

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental padrão. AUCtau é a AUC calculada até o final de um intervalo de dosagem (tau) no estado estacionário

Tmax para trametinibe

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental padrão. Tmax é o tempo para atingir a concentração plasmática máxima. Os tempos reais de amostragem registrados foram considerados para os cálculos.

T1/2 para Trametinibe

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental padrão. T1/2 é a meia-vida de eliminação

Cvale para Trametinib

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental padrão. Ctrough é a concentração plasmática pré-dose

AUCúltimo para Dabrafenibe e seus metabólitos (Carboxi-dabrafenibe, Desmetil-dabrafenibe e Hidroxi-dabrafenibe)

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental padrão. AUClast é a área sob a curva (AUC) desde o tempo zero até o último tempo de amostragem de concentração mensurável (tlast).

Cmax para Dabrafenibe e seus metabólitos (Carboxi-dabrafenibe, Desmetil-dabrafenibe e Hidroxi-dabrafenibe)

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental padrão. Cmax é a concentração plasmática máxima do medicamento após administração de dose única

AUCtau para Dabrafenibe e seus metabólitos (Carboxi-dabrafenibe, Desmetil-dabrafenibe e Hidroxi-dabrafenibe)

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental padrão. AUCtau é a AUC calculada até o final de um intervalo de dosagem (tau) no estado estacionário

Tmax para Dabrafenibe e seus metabólitos (Carboxi-dabrafenibe, Desmetil-dabrafenibe e Hidroxi-dabrafenibe)

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental padrão. Tmax é o tempo para atingir a concentração plasmática máxima. Os tempos reais de amostragem registrados foram considerados para os cálculos.

T1/2 para Dabrafenibe e seus metabólitos (Carboxi-dabrafenibe, Desmetil-dabrafenibe e Hidroxi-dabrafenibe)

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental padrão. T1/2 é a meia-vida de eliminação

Cvale para Dabrafenibe e seus metabólitos (Carboxi-dabrafenibe, Desmetil-dabrafenibe e Hidroxi-dabrafenibe)

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental padrão. Ctrough é a concentração plasmática pré-dose

Coorte HGG e LGG: palatabilidade da suspensão oral de dabrafenibe com base no item do questionário de palatabilidade: sabor do medicamento antes de enxaguar a boca

Os participantes que receberam os comprimidos dispersíveis de dabrafenib para suspensão oral preencheram um questionário para avaliar a palatabilidade da formulação pediátrica. Após tomar o medicamento, os participantes forneceram feedback sobre o sabor antes de enxaguar com água, classificando sua experiência como muito boa, boa, nem boa nem ruim, ruim ou muito ruim. As classificações de muito bom, bom e nem bom nem ruim foram agrupadas para fins de relatório.

Coorte HGG e LGG: palatabilidade da solução oral de trametinibe com base no item do questionário de palatabilidade: sabor do medicamento antes de enxaguar a boca

Os participantes que receberam a solução oral de trametinib preencheram um questionário para avaliar a palatabilidade da formulação pediátrica. Após tomar o medicamento, os participantes forneceram feedback sobre o sabor antes de enxaguar com água, classificando sua experiência como muito boa, boa, nem boa nem ruim, ruim ou muito ruim. As classificações de muito bom, bom e nem bom nem ruim foram agrupadas para fins de relatório.

Coorte HGG e LGG: palatabilidade da suspensão oral de dabrafenibe com base na avaliação de palatabilidade: sabor residual após a ingestão do medicamento

Os participantes que receberam os comprimidos dispersíveis de dabrafenib para suspensão oral preencheram um questionário para avaliar a palatabilidade da formulação pediátrica. Após tomar o medicamento, os participantes forneceram feedback sobre o gosto residual do medicamento após a ingestão do medicamento, classificando sua experiência como muito boa, boa, nem boa nem ruim, ruim ou muito ruim. As classificações de muito bom, bom e nem bom nem ruim foram agrupadas para fins de relatório.

Coorte HGG e LGG: palatabilidade da solução oral de trametinibe com base na avaliação de palatabilidade: sabor residual após a ingestão do medicamento

Os participantes que receberam a solução oral de trametinib preencheram um questionário para avaliar a palatabilidade da formulação pediátrica. Após tomar o medicamento, os participantes forneceram feedback sobre o gosto residual do medicamento após a ingestão do medicamento, classificando sua experiência como muito boa, boa, nem boa nem ruim, ruim ou muito ruim. As classificações de muito bom, bom e nem bom nem ruim foram agrupadas para fins de relatório.

Coorte HGG e LGG: palatabilidade da suspensão oral de dabrafenibe com base no item do questionário de palatabilidade: reação imediata depois que o medicamento foi colocado na boca

Os participantes que receberam os comprimidos dispersíveis de dabrafenib para suspensão oral preencheram um questionário para avaliar a palatabilidade da formulação pediátrica. Após tomar o medicamento, os participantes forneceram feedback sobre a reação imediata ao colocar o medicamento na boca, classificando sua experiência como muito boa, boa, nem boa nem ruim, ruim ou muito ruim. As classificações de muito bom, bom e nem bom nem ruim foram agrupadas para fins de relatório.

Coorte HGG e LGG: palatabilidade da solução oral de trametinibe com base na avaliação de palatabilidade: reação imediata assim que o medicamento foi colocado na boca

Os participantes que receberam a solução oral de trametinib preencheram um questionário para avaliar a palatabilidade da formulação pediátrica. Após tomar o medicamento, os participantes forneceram feedback sobre a reação imediata ao colocar o medicamento na boca, classificando sua experiência como muito boa, boa, nem boa nem ruim, ruim ou muito ruim. As classificações de muito bom, bom e nem bom nem ruim foram agrupadas para fins de relatório.

Coorte HGG e LGG: palatabilidade da suspensão oral de dabrafenibe com base no item do questionário de palatabilidade: sabor residual remanescente após enxaguar a boca com água

Os participantes que receberam os comprimidos dispersíveis de dabrafenib para suspensão oral preencheram um questionário para avaliar a palatabilidade da formulação pediátrica. Após tomar a medicação, os participantes forneceram feedback sobre o gosto residual da medicação após enxaguar com água, classificando sua experiência como muito boa, boa, nem boa nem ruim, ruim ou muito ruim. As classificações de muito bom, bom e nem bom nem ruim foram agrupadas para fins de relatório.

Coorte HGG e LGG: palatabilidade da solução oral de trametinibe com base na avaliação de palatabilidade: sabor residual remanescente após enxaguar a boca com água

Os participantes que receberam a solução oral de trametinib preencheram um questionário para avaliar a palatabilidade da formulação pediátrica. Após tomar a medicação, os participantes forneceram feedback sobre o gosto residual da medicação após enxaguar com água, classificando sua experiência como muito boa, boa, nem boa nem ruim, ruim ou muito ruim. As classificações de muito bom, bom e nem bom nem ruim foram agrupadas para fins de relatório.

Coorte LGG: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores - Global Health Score

O PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 foi utilizado para avaliar a qualidade de vida dos participantes. O questionário incluiu 7 itens que medem a saúde global do paciente. 4 itens utilizaram uma escala Likert de 5 níveis, sendo 1=ruim e 5=excelente; 1 item utilizou uma escala Likert de 5 níveis, sendo 1=nunca e 5=sempre; e 2 itens utilizaram uma escala Likert de 5 níveis, sendo 1=nunca e 5=quase sempre. A pontuação total bruta de saúde global, variando de 7 a 35, foi calculada somando os valores dos itens, com pontuações mais altas indicando melhor bem-estar geral. Os escores brutos foram então transformados em escores T, padronizados com média 50 e desvio padrão 10. Pontuações T mais altas refletiram um melhor estado de saúde global.

Os participantes que descontinuaram o tratamento por outros motivos que não a progressão da doença entraram na fase de acompanhamento da eficácia pós-tratamento, onde o questionário foi realizado a cada 16 semanas até a progressão da doença, retirada do consentimento pelo paciente ou responsável parental/legal, ou perda de acompanhamento. acima.

Coorte LGG: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores- Pain Score

O PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 foi utilizado para avaliar a qualidade de vida dos participantes. O questionário incluiu 1 item medindo a dor dos participantes. O item dor utilizou uma escala Likert de 5 níveis, sendo 1= nunca e 5= quase sempre, pontuações mais altas indicam piora da dor. Os escores brutos foram então convertidos em escores T, padronizados com média de 50 e desvio padrão de 10. Escores T mais altos indicaram experiências de dor mais intensas.

Os participantes que interromperam o tratamento por outros motivos que não a progressão da doença entraram na fase de acompanhamento da eficácia pós-tratamento, onde o questionário PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health foi realizado a cada 16 semanas até a progressão da doença, retirada do consentimento pelo paciente ou por um dos pais/ responsável legal ou perda de acompanhamento.

Coorte LGG: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores - Pontuação de fadiga

O PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 foi utilizado para avaliar a qualidade de vida dos participantes. O questionário incluiu 1 item medindo a interferência da fadiga dos participantes. O item fadiga utilizou uma escala Likert de 5 níveis, sendo 1= nunca e 5= quase sempre, pontuações mais altas indicam piora da fadiga. Os escores brutos foram então convertidos em escores T, padronizados com média de 50 e desvio padrão de 10. Escores T mais altos indicaram um maior nível de fadiga relatada.

Os participantes que interromperam o tratamento por outros motivos que não a progressão da doença entraram na fase de acompanhamento da eficácia pós-tratamento, onde o questionário PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health foi realizado a cada 16 semanas até a progressão da doença, retirada do consentimento pelo paciente ou por um dos pais/ responsável legal ou perda de acompanhamento.

Coorte LGG: Taxa de resposta geral (ORR) por avaliação independente central usando critérios RANO (tempo de acompanhamento mais longo)

Porcentagem de participantes com melhor CR ou PR globalmente confirmado, conforme avaliado pelos critérios RANO por avaliação central independente. Os IC95% foram calculados usando o método binomial exato bilateral. CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas. PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente. Esta análise foi realizada no final do estudo (após a data limite da análise do endpoint primário) e inclui um tempo de acompanhamento mais longo

Coorte HGG: Taxa de resposta geral (ORR) por avaliação independente central usando critérios RANO (tempo de acompanhamento mais longo)

Porcentagem de participantes com melhor CR ou PR globalmente confirmado, conforme avaliado pelos critérios RANO por avaliação central independente. Os IC95% foram calculados usando o método binomial exato bilateral. CR: Desaparecimento completo de todas as doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis, sustentadas por pelo menos 4 semanas; sem novas lesões; e lesões estáveis ​​ou melhoradas sem realce (T2/FLAIR). O paciente deve estar sem esteróides ou apenas em doses de reposição fisiológicas. PR: redução ≥ 50%, em comparação com a linha de base, na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares para todas as lesões mensuráveis ​​por pelo menos 4 semanas, sem progressão da doença não mensurável, sem novas lesões e sem realce estável ou melhorado (T2/FLAIR) lesões. O paciente deve estar tomando uma dose de corticosteroide não superior à dose no momento da varredura inicial e estar estável ou melhorando clinicamente. Esta análise foi realizada no final do estudo (após a data limite da análise do endpoint primário) e inclui um tempo de acompanhamento mais longo