Pädiatrische Phase-II-Studie mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei Patienten mit HGG und LGG

Experimental: LGG-Kohorte: Dabrafenib und Trametinib

Teilnehmer der LGG-Kohorte erhielten randomisiert Dabrafenib (oral, zweimal täglich und dosiert nach Gewicht und Alter) in Kombination mit Trametinib (oral, einmal täglich in Kombination mit der ersten täglichen Dabrafenib-Dosis, dosiert nach Gewicht).

Arzneimittel: Dabrafenib

Dabrafenib war als 50-mg- und 75-mg-Hartkapsel sowie als 10-mg-Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich. Dabrafenib wurde zweimal täglich oral verabreicht und die Dosierung richtete sich nach Alter und Gewicht. Patienten unter 12 Jahren und ≥ 16 kg sollten entweder Dabrafenib-Kapseln oder Dabrafenib-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Dosis: 5,25 mg/kg/Tag) verabreicht werden. Patienten ≥ 12 Jahre alt und ≥ 19 kg sollten entweder Dabrafenib-Kapseln oder Dabrafenib-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Dosis: 4,5 mg/kg/Tag) verabreicht werden. Patienten < 12 Jahre alt und < 16 kg sollten Dabrafenib-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verabreicht werden für orale Suspension (Dosis: 5,25 mg/kg/Tag) Patienten ≥12 Jahre alt und

Andere Namen:

• DRB436

Arzneimittel: Trametinib

Trametinib war als 0,5-mg- und 2-mg-Filmtablette sowie als 5,0-mg-Pulver in einer Flasche zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen erhältlich (0,05 mg/ml nach Rekonstitution mit 90 ml Wasser). Trametinib wurde einmal täglich in Kombination mit der ersten Tagesdosis oral verabreicht Dabrafenib wurde je nach Alter und Gewicht dosiert.

Patienten

Andere Namen:

• TMT212

Aktiver Komparator: LGG-Kohorte: Carboplatin und Vincristin

Teilnehmer der LGG-Kohorte erhielten randomisiert eine aktive Vergleichschemotherapie (Carboplatin und Vincristin). Die Teilnehmer erhielten einen Induktionszyklus (10 Wochen Chemotherapie mit 2 Wochen Pause), gefolgt von 8 Zyklen Erhaltungschemotherapie.

Arzneimittel: Carboplatin

Carboplatin wurde vor Ort als im Handel erhältliches Produkt geliefert und entsprechend gekennzeichnet, um den gesetzlichen Anforderungen des jeweiligen Landes zu entsprechen. Carboplatin wurde als ein Induktionszyklus verabreicht (10 Wochen Chemotherapie mit 2 Wochen Pause), gefolgt von 8 Zyklen Erhaltungschemotherapie. Jeder Erhaltungszyklus dauerte 6 Wochen und bestand aus 4 Wochen Chemotherapie und 2 Wochen Pause.

Einleitung: 175 mg/m² als wöchentliche intravenöse (IV) Infusion in den Wochen 1 bis 4 und in den Wochen 7 bis 10 am selben Tag wie die Vincristin-Dosierung. Erhaltungstherapie: 175 mg/m² als wöchentliche IV-Infusion über 60 Minuten in den Wochen 1 bis 4 jedes Zyklus.

Arzneimittel: Vincristin

Vincristin wurde vor Ort als im Handel erhältliches Produkt geliefert und entsprechend gekennzeichnet, um den gesetzlichen Anforderungen des jeweiligen Landes zu entsprechen. Vincristin wurde als ein Induktionszyklus verabreicht (10 Wochen Chemotherapie mit 2 Wochen Pause), gefolgt von 8 Zyklen Erhaltungschemotherapie.

Einleitung: 1,5 mg/m² als wöchentliche intravenöse Bolusinfusion (0,05 mg/kg bei Kindern).

Erhaltungsdosis: 1,5 mg/m² als wöchentliche intravenöse Bolusinfusion (0,05 mg/kg bei Kindern).

Experimental: HGG-Kohorte: Dabrafenib und Trametinib

Teilnehmer der HGG-Kohorte erhielten Dabrafenib (oral, zweimal täglich und je nach Gewicht und Alter dosiert) und Trametinib (oral, einmal täglich in Kombination mit der ersten täglichen Dabrafenib-Dosis und je nach Gewicht dosiert).

Arzneimittel: Dabrafenib

Dabrafenib war als 50-mg- und 75-mg-Hartkapsel sowie als 10-mg-Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich. Dabrafenib wurde zweimal täglich oral verabreicht und die Dosierung richtete sich nach Alter und Gewicht. Patienten unter 12 Jahren und ≥ 16 kg sollten entweder Dabrafenib-Kapseln oder Dabrafenib-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Dosis: 5,25 mg/kg/Tag) verabreicht werden. Patienten ≥ 12 Jahre alt und ≥ 19 kg sollten entweder Dabrafenib-Kapseln oder Dabrafenib-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Dosis: 4,5 mg/kg/Tag) verabreicht werden. Patienten < 12 Jahre alt und < 16 kg sollten Dabrafenib-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verabreicht werden für orale Suspension (Dosis: 5,25 mg/kg/Tag) Patienten ≥12 Jahre alt und

Andere Namen:

• DRB436

Arzneimittel: Trametinib

Trametinib war als 0,5-mg- und 2-mg-Filmtablette sowie als 5,0-mg-Pulver in einer Flasche zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen erhältlich (0,05 mg/ml nach Rekonstitution mit 90 ml Wasser). Trametinib wurde einmal täglich in Kombination mit der ersten Tagesdosis oral verabreicht Dabrafenib wurde je nach Alter und Gewicht dosiert.

Patienten

Andere Namen:

• TMT212

LGG-Kohorte: Gesamtansprechrate (ORR) durch zentrale unabhängige Bewertung unter Verwendung von Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-Kriterien

Prozentsatz der Teilnehmer in der LGG-Kohorte mit der besten insgesamt bestätigten vollständigen Reaktion (CR) oder teilweisen Reaktion (PR), wie anhand der RANO-Kriterien durch eine zentrale unabhängige Bewertung beurteilt. Die 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) wurden mithilfe der zweiseitigen exakten Binomialmethode berechnet.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

HGG-Kohorte: Gesamtansprechrate (ORR) durch zentrale unabhängige Bewertung unter Verwendung von RANO-Kriterien

Prozentsatz der Teilnehmer in der HGG-Kohorte mit der besten insgesamt bestätigten CR oder PR, bewertet gemäß RANO-Kriterien durch eine zentrale unabhängige Bewertung. Die 95 %-KIs wurden mithilfe der zweiseitigen exakten Binomialmethode berechnet.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

LGG-Kohorte: ORR durch Prüfarztbewertung anhand von RANO-Kriterien

Prozentsatz der Teilnehmer in der LGG-Kohorte mit der insgesamt besten bestätigten CR oder PR gemäß RANO-Kriterien durch die Beurteilung durch den Prüfer. Die 95 %-KIs wurden mithilfe der zweiseitigen exakten Binomialmethode berechnet.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

LGG-Kohorte: Kaplan-Meier-Schätzungen der Reaktionsdauer (DOR) gemäß zentraler unabhängiger Bewertung unter Verwendung von RANO-Kriterien

Zeit von der ersten dokumentierten Reaktion (PR oder CR) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Tod gemäß RANO-Kriterien. Die Konfidenzintervalle wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten, bei denen es keine Krankheitsprogression gab oder die nicht starben oder die eine weitere Krebstherapie erhalten hatten, wurden zum Zeitpunkt der letzten angemessenen Tumorbeurteilung zensiert.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

LGG-Kohorte: Kaplan-Meier-Schätzungen der Reaktionsdauer (DOR) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung von RANO-Kriterien

Zeit von der ersten dokumentierten Reaktion (PR oder CR) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Tod gemäß RANO-Kriterien. Die Konfidenzintervalle wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten, bei denen es keine Krankheitsprogression gab oder die nicht starben oder die eine weitere Krebstherapie erhalten hatten, wurden zum Zeitpunkt der letzten angemessenen Tumorbeurteilung zensiert.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

LGG-Kohorte: Progressionsfreies Überleben (PFS) nach Kaplan-Meier gemäß zentraler unabhängiger Bewertung unter Verwendung von RANO-Kriterien

Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten dokumentierten Fortschreitens der Krankheit gemäß zentraler unabhängiger Bewertung anhand der RANO-Kriterien oder Tod aus irgendeinem Grund. Die Konfidenzintervalle wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten, bei denen es keine Krankheitsprogression gab oder die nicht starben oder die eine weitere Krebstherapie erhalten hatten, wurden zum Zeitpunkt der letzten angemessenen Tumorbeurteilung zensiert.

LGG-Kohorte: Progressionsfreies Überleben (PFS) nach Kaplan-Meier gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung der RANO-Kriterien

Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten dokumentierten Fortschreitens der Krankheit gemäß der Beurteilung des Prüfarztes anhand der RANO-Kriterien oder Tod aus irgendeinem Grund. Die Konfidenzintervalle wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten, bei denen es keine Krankheitsprogression gab oder die nicht starben oder die eine weitere Krebstherapie erhalten hatten, wurden zum Zeitpunkt der letzten angemessenen Tumorbeurteilung zensiert.

LGG-Kohorte: Kaplan-Meier-Schätzungen der Zeit bis zur Reaktion (TTR) gemäß zentraler unabhängiger Bewertung unter Verwendung von RANO-Kriterien

Zeit von der Randomisierung bis zur ersten dokumentierten Reaktion von CR oder PR gemäß zentraler unabhängiger Bewertung unter Verwendung von RANO-Kriterien. Die CIs wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten ohne Ereignis wurden entweder zum maximalen Nachbeobachtungszeitpunkt (wenn bei ihnen eine Krankheitsprogression oder Tod auftrat) oder zum Zeitpunkt ihrer letzten Tumorbeurteilung zensiert.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

LGG-Kohorte: Kaplan-Meier-Schätzungen der Zeit bis zur Reaktion (TTR) gemäß Beurteilung durch den Prüfer unter Verwendung von RANO-Kriterien

Zeit von der Randomisierung bis zur ersten dokumentierten Reaktion von CR oder PR gemäß der Beurteilung des Prüfers anhand der RANO-Kriterien. Die CIs wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten ohne Ereignis wurden entweder zum maximalen Nachbeobachtungszeitpunkt (wenn bei ihnen eine Krankheitsprogression oder Tod auftrat) oder zum Zeitpunkt ihrer letzten Tumorbeurteilung zensiert.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

LGG-Kohorte: Clinical Benefit Rate (CBR) durch zentrale unabhängige Bewertung unter Verwendung von RANO-Kriterien

Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen auf CR oder PR oder einer stabilen Erkrankung (SD), die 24 Wochen oder länger anhält.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

SD: Der Patient war nicht für CR, PR oder eine fortschreitende Erkrankung qualifiziert und weist stabile, nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen bei gleichen oder niedrigeren Kortikosteroiddosen im Vergleich zum Basisscan und einem klinisch stabilen Status auf.

LGG-Kohorte: Klinische Nutzenrate (CBR) durch Beurteilung durch den Prüfer anhand der RANO-Kriterien

Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen auf CR oder PR oder einer stabilen Erkrankung (SD), die 24 Wochen oder länger anhält.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

SD: Der Patient war nicht für CR, PR oder eine fortschreitende Erkrankung qualifiziert und weist stabile, nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen bei gleichen oder niedrigeren Kortikosteroiddosen im Vergleich zum Basisscan und einem klinisch stabilen Status auf.

LGG-Kohorte: Kaplan-Meier-Schätzungen des Gesamtüberlebens (OS)

Zeit von der ersten Dosis bis zum Tod aus irgendeinem Grund in der LGG-Kohorte. Die Konfidenzintervalle wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Wenn zum Zeitpunkt des Analyseschlusses nicht bekannt war, dass ein Patient gestorben war, wurde das OS zum Zeitpunkt des letzten Kontakts zensiert.

LGG-Kohorte: 2-Jahres-OS-Schätzung

Das OS wurde als die Zeit von der ersten Dosis bis zum Tod aus irgendeinem Grund in der LGG-Kohorte definiert. Die 2-Jahres-Kaplan-Meier-OS-Schätzung stellte den geschätzten Prozentsatz der Teilnehmer dar, die bis zu 2 Jahre lang frei von OS-Ereignissen blieben. Wenn zum Zeitpunkt des Analyseschlusses nicht bekannt war, dass ein Patient gestorben war, wurde das OS zum Zeitpunkt des letzten Kontakts zensiert

HGG-Kohorte: ORR durch Prüfarztbewertung anhand von RANO-Kriterien

ORR in der HGG-Kohorte ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer in der HGG-Kohorte mit der besten insgesamt bestätigten CR oder PR, wie anhand der RANO-Kriterien durch die Beurteilung durch den Prüfer ermittelt. Die 95 %-KIs wurden mithilfe der zweiseitigen exakten Binomialmethode berechnet.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

HGG-Kohorte: Kaplan-Meier-Schätzungen der Reaktionsdauer (DOR) gemäß zentraler unabhängiger Bewertung unter Verwendung von RANO-Kriterien

Zeit vom ersten dokumentierten Ansprechen (PR oder CR) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Tod gemäß zentraler unabhängiger Bewertung anhand von RANO-Kriterien. Die CIs wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten, bei denen es keine Krankheitsprogression gab oder die nicht starben oder die eine weitere Krebstherapie erhalten hatten, wurden zum Zeitpunkt der letzten angemessenen Tumorbeurteilung zensiert.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

HGG-Kohorte: Kaplan-Meier-Schätzungen der Reaktionsdauer (DOR) gemäß Beurteilung durch den Prüfer unter Verwendung von RANO-Kriterien

Zeit vom ersten dokumentierten Ansprechen (PR oder CR) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Tod gemäß der Beurteilung des Prüfers anhand der RANO-Kriterien. Die CIs wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten, bei denen es keine Krankheitsprogression gab oder die nicht starben oder die eine weitere Krebstherapie erhalten hatten, wurden zum Zeitpunkt der letzten angemessenen Tumorbeurteilung zensiert.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

HGG-Kohorte: Kaplan-Meier-Schätzungen des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß zentraler unabhängiger Bewertung unter Verwendung von RANO-Kriterien

Zeit vom Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datum des ersten dokumentierten Fortschreitens der Krankheit gemäß zentraler unabhängiger Bewertung anhand der RANO-Kriterien oder Tod aus irgendeinem Grund. Die Konfidenzintervalle wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten, bei denen es keine Krankheitsprogression gab oder die nicht starben oder die eine weitere Krebstherapie erhalten hatten, wurden zum Zeitpunkt der letzten angemessenen Tumorbeurteilung zensiert.

HGG-Kohorte: Kaplan-Meier-Schätzungen des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß der Beurteilung des Prüfarztes unter Verwendung der RANO-Kriterien

Zeit vom Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datum des ersten dokumentierten Fortschreitens der Krankheit gemäß der Beurteilung des Prüfarztes anhand der RANO-Kriterien oder Tod aus irgendeinem Grund. Die Konfidenzintervalle wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten, bei denen es keine Krankheitsprogression gab oder die nicht starben oder die eine weitere Krebstherapie erhalten hatten, wurden zum Zeitpunkt der letzten angemessenen Tumorbeurteilung zensiert.

HGG-Kohorte: Reaktionszeit (TTR) gemäß zentraler unabhängiger Bewertung unter Verwendung von RANO-Kriterien

Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum ersten dokumentierten Ansprechen von CR oder PR gemäß unabhängiger Beurteilung anhand von RANO-Kriterien. Die CIs wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten ohne Ereignis wurden entweder zum maximalen Nachbeobachtungszeitpunkt (wenn bei ihnen eine Krankheitsprogression oder Tod auftrat) oder zum Zeitpunkt ihrer letzten Tumorbeurteilung zensiert.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

HGG-Kohorte: Zeit bis zur Reaktion (TTR) gemäß Beurteilung durch den Prüfer anhand der RANO-Kriterien

Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum ersten dokumentierten Ansprechen von CR oder PR gemäß der Beurteilung durch den Prüfer anhand der RANO-Kriterien. Die CIs wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Patienten ohne Ereignis wurden entweder zum maximalen Nachbeobachtungszeitpunkt (wenn bei ihnen eine Krankheitsprogression oder Tod auftrat) oder zum Zeitpunkt ihrer letzten Tumorbeurteilung zensiert.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

HGG-Kohorte: Clinical Benefit Rate (CBR) gemäß zentraler unabhängiger Bewertung unter Verwendung von RANO-Kriterien

Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen auf CR oder PR oder einer stabilen Erkrankung (SD), die 24 Wochen oder länger anhält.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

SD: Der Patient war nicht für CR, PR oder eine fortschreitende Erkrankung qualifiziert und weist stabile, nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen bei gleichen oder niedrigeren Kortikosteroiddosen im Vergleich zum Basisscan und einem klinisch stabilen Status auf.

HGG-Kohorte: Klinische Nutzenrate (CBR) gemäß Beurteilung durch den Prüfer anhand der RANO-Kriterien

Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen auf CR oder PR oder einer stabilen Erkrankung (SD), die 24 Wochen oder länger anhält.

CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten.

PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern.

SD: Der Patient war nicht für CR, PR oder eine fortschreitende Erkrankung qualifiziert und weist stabile, nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen bei gleichen oder niedrigeren Kortikosteroiddosen im Vergleich zum Basisscan und einem klinisch stabilen Status auf.

HGG-Kohorte: Kaplan-Meier-Schätzungen des Gesamtüberlebens (OS)

Zeit von der ersten Dosis bis zum Tod aus irgendeinem Grund in der LGG-Kohorte. Die Konfidenzintervalle wurden mithilfe der Brookmeyer-Crowley-Methode geschätzt. Wenn zum Zeitpunkt des Analyseschlusses nicht bekannt war, dass ein Patient gestorben war, wurde das OS zum Zeitpunkt des letzten Kontakts zensiert.

AUClast für Trametinib

Pharmakokinetische (PK) Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. AUClast ist die Fläche unter der Kurve (AUC) vom Zeitpunkt Null bis zum letzten messbaren Konzentrationsprobenahmezeitpunkt (tlast).

Cmax für Trametinib

PK-Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. Cmax ist die maximale Plasmakonzentration des Arzneimittels nach Verabreichung einer Einzeldosis

AUCtau für Trametinib

PK-Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. AUCtau ist die bis zum Ende eines Dosierungsintervalls (Tau) im Steady-State berechnete AUC

Tmax für Trametinib

PK-Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. Tmax ist die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration. Für die Berechnungen wurden tatsächlich aufgezeichnete Probenahmezeiten berücksichtigt.

T1/2 für Trametinib

PK-Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. T1/2 ist die Eliminationshalbwertszeit

Ctrough für Trametinib

PK-Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. Ctrough ist die Plasmakonzentration vor der Dosis

AUClast für Dabrafenib und seine Metaboliten (Carboxy-Dabrafenib, Desmethyl-Dabrafenib und Hydroxy-Dabrafenib)

PK-Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. AUClast ist die Fläche unter der Kurve (AUC) vom Zeitpunkt Null bis zum letzten messbaren Konzentrationsprobenahmezeitpunkt (tlast).

Cmax für Dabrafenib und seine Metaboliten (Carboxy-Dabrafenib, Desmethyl-Dabrafenib und Hydroxy-Dabrafenib)

PK-Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. Cmax ist die maximale Plasmakonzentration des Arzneimittels nach Verabreichung einer Einzeldosis

AUCtau für Dabrafenib und seine Metaboliten (Carboxy-Dabrafenib, Desmethyl-Dabrafenib und Hydroxy-Dabrafenib)

PK-Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. AUCtau ist die bis zum Ende eines Dosierungsintervalls (Tau) im Steady-State berechnete AUC

Tmax für Dabrafenib und seine Metaboliten (Carboxy-Dabrafenib, Desmethyl-Dabrafenib und Hydroxy-Dabrafenib)

PK-Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. Tmax ist die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration. Für die Berechnungen wurden tatsächlich aufgezeichnete Probenahmezeiten berücksichtigt.

T1/2 für Dabrafenib und seine Metaboliten (Carboxy-Dabrafenib, Desmethyl-Dabrafenib und Hydroxy-Dabrafenib)

PK-Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. T1/2 ist die Eliminationshalbwertszeit

Überblick über Dabrafenib und seine Metaboliten (Carboxy-Dabrafenib, Desmethyl-Dabrafenib und Hydroxy-Dabrafenib)

PK-Parameter wurden durch standardmäßige nicht-kompartimentelle Analyse berechnet. Ctrough ist die Plasmakonzentration vor der Dosis

HGG- und LGG-Kohorte: Schmackhaftigkeit der Dabrafenib-Suspension zum Einnehmen basierend auf dem Fragebogen zur Schmackhaftigkeit, Punkt: Geschmack des Medikaments vor dem Spülen des Mundes

Teilnehmer, die Dabrafenib-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhielten, füllten einen Fragebogen aus, um die Schmackhaftigkeit der pädiatrischen Formulierung zu bewerten. Nach der Einnahme des Medikaments gaben die Teilnehmer vor dem Abspülen mit Wasser Feedback zum Geschmack und bewerteten ihre Erfahrung als sehr gut, gut, weder gut noch schlecht, schlecht oder sehr schlecht. Für die Berichterstattung wurden die Bewertungen „sehr gut“, „gut“ und „weder gut noch schlecht“ zusammengefasst.

HGG- und LGG-Kohorte: Schmackhaftigkeit der oralen Trametinib-Lösung basierend auf dem Fragebogen zur Schmackhaftigkeit, Punkt: Geschmack des Medikaments vor dem Spülen des Mundes

Teilnehmer, die die Trametinib-Lösung zum Einnehmen erhielten, füllten einen Fragebogen aus, um die Schmackhaftigkeit der pädiatrischen Formulierung zu bewerten. Nach der Einnahme des Medikaments gaben die Teilnehmer vor dem Abspülen mit Wasser Feedback zum Geschmack und bewerteten ihre Erfahrung als sehr gut, gut, weder gut noch schlecht, schlecht oder sehr schlecht. Für die Berichterstattung wurden die Bewertungen „sehr gut“, „gut“ und „weder gut noch schlecht“ zusammengefasst.

HGG- und LGG-Kohorte: Schmackhaftigkeit der Dabrafenib-Suspension zum Einnehmen basierend auf der Schmackhaftigkeitsbewertung: Nachgeschmack, sobald das Medikament geschluckt wurde

Teilnehmer, die Dabrafenib-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhielten, füllten einen Fragebogen aus, um die Schmackhaftigkeit der pädiatrischen Formulierung zu bewerten. Nach der Einnahme des Medikaments gaben die Teilnehmer Feedback zum Nachgeschmack des Medikaments nach dem Schlucken des Medikaments und bewerteten ihre Erfahrung als sehr gut, gut, weder gut noch schlecht, schlecht oder sehr schlecht. Für die Berichterstattung wurden die Bewertungen „sehr gut“, „gut“ und „weder gut noch schlecht“ zusammengefasst.

HGG- und LGG-Kohorte: Schmackhaftigkeit der oralen Trametinib-Lösung basierend auf der Schmackhaftigkeitsbewertung: Nachgeschmack nach dem Verschlucken des Medikaments

Teilnehmer, die die Trametinib-Lösung zum Einnehmen erhielten, füllten einen Fragebogen aus, um die Schmackhaftigkeit der pädiatrischen Formulierung zu bewerten. Nach der Einnahme des Medikaments gaben die Teilnehmer Feedback zum Nachgeschmack des Medikaments nach dem Schlucken des Medikaments und bewerteten ihre Erfahrung als sehr gut, gut, weder gut noch schlecht, schlecht oder sehr schlecht. Für die Berichterstattung wurden die Bewertungen „sehr gut“, „gut“ und „weder gut noch schlecht“ zusammengefasst.

HGG- und LGG-Kohorte: Schmackhaftigkeit der Dabrafenib-Suspension zum Einnehmen basierend auf dem Fragebogen zur Schmackhaftigkeit. Punkt: Sofortige Reaktion, sobald das Medikament in den Mund gegeben wurde

Teilnehmer, die Dabrafenib-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhielten, füllten einen Fragebogen aus, um die Schmackhaftigkeit der pädiatrischen Formulierung zu bewerten. Nach der Einnahme des Medikaments gaben die Teilnehmer Feedback zu der unmittelbaren Reaktion, sobald das Medikament in ihren Mund genommen wurde, und bewerteten ihre Erfahrung als sehr gut, gut, weder gut noch schlecht, schlecht oder sehr schlecht. Für die Berichterstattung wurden die Bewertungen „sehr gut“, „gut“ und „weder gut noch schlecht“ zusammengefasst.

HGG- und LGG-Kohorte: Schmackhaftigkeit der oralen Trametinib-Lösung basierend auf der Schmackhaftigkeitsbewertung: Sofortige Reaktion, sobald das Medikament in den Mund gegeben wurde

Teilnehmer, die die Trametinib-Lösung zum Einnehmen erhielten, füllten einen Fragebogen aus, um die Schmackhaftigkeit der pädiatrischen Formulierung zu bewerten. Nach der Einnahme des Medikaments gaben die Teilnehmer Feedback zu der unmittelbaren Reaktion, sobald das Medikament in ihren Mund genommen wurde, und bewerteten ihre Erfahrung als sehr gut, gut, weder gut noch schlecht, schlecht oder sehr schlecht. Für die Berichterstattung wurden die Bewertungen „sehr gut“, „gut“ und „weder gut noch schlecht“ zusammengefasst.

HGG- und LGG-Kohorte: Schmackhaftigkeit der Dabrafenib-Suspension zum Einnehmen basierend auf dem Fragebogen zur Schmackhaftigkeit. Punkt: Verbleibender Nachgeschmack nach dem Spülen des Mundes mit Wasser

Teilnehmer, die Dabrafenib-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhielten, füllten einen Fragebogen aus, um die Schmackhaftigkeit der pädiatrischen Formulierung zu bewerten. Nach der Einnahme des Medikaments gaben die Teilnehmer Feedback zum Nachgeschmack des Medikaments nach dem Spülen mit Wasser und bewerteten ihre Erfahrung als sehr gut, gut, weder gut noch schlecht, schlecht oder sehr schlecht. Für die Berichterstattung wurden die Bewertungen „sehr gut“, „gut“ und „weder gut noch schlecht“ zusammengefasst.

HGG- und LGG-Kohorte: Schmackhaftigkeit der oralen Trametinib-Lösung basierend auf der Schmackhaftigkeitsbewertung: Verbliebener Nachgeschmack nach dem Spülen des Mundes mit Wasser

Teilnehmer, die die Trametinib-Lösung zum Einnehmen erhielten, füllten einen Fragebogen aus, um die Schmackhaftigkeit der pädiatrischen Formulierung zu bewerten. Nach der Einnahme des Medikaments gaben die Teilnehmer Feedback zum Nachgeschmack des Medikaments nach dem Spülen mit Wasser und bewerteten ihre Erfahrung als sehr gut, gut, weder gut noch schlecht, schlecht oder sehr schlecht. Für die Berichterstattung wurden die Bewertungen „sehr gut“, „gut“ und „weder gut noch schlecht“ zusammengefasst.

LGG-Kohorte: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores – Global Health Score

Zur Bewertung der Lebensqualität der Teilnehmer wurde der PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 verwendet. Der Fragebogen umfasste 7 Punkte zur Messung der allgemeinen Gesundheit des Patienten. 4 Items verwendeten eine 5-stufige Likert-Skala mit 1=schlecht und 5=ausgezeichnet; 1 Item verwendete eine 5-stufige Likert-Skala mit 1=nie und 5=immer; und 2 Items verwendeten eine 5-stufige Likert-Skala mit 1=nie und 5=fast immer. Der gesamte rohe globale Gesundheitswert, der zwischen 7 und 35 liegt, wurde durch Summieren der Elementwerte berechnet, wobei höhere Werte auf ein besseres allgemeines Wohlbefinden hinweisen. Die Rohwerte wurden dann in T-Werte umgewandelt, standardisiert mit einem Mittelwert von 50 und einer Standardabweichung von 10. Höhere T-Scores spiegelten einen besseren globalen Gesundheitszustand wider.

Teilnehmer, die die Behandlung aus anderen Gründen als dem Fortschreiten der Krankheit abbrachen, traten in die Nachbeobachtungsphase zur Wirksamkeit der Behandlung ein, in der der Fragebogen alle 16 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zum Widerruf der Einwilligung durch den Patienten oder einen Elternteil/Erziehungsberechtigten oder bis zum Verlust der Nachbeobachtung durchgeführt wurde. hoch.

LGG-Kohorte: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores – Schmerz-Score

Zur Bewertung der Lebensqualität der Teilnehmer wurde der PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 verwendet. Der Fragebogen enthielt 1 Item zur Messung der Schmerzen der Teilnehmer. Beim Schmerzelement wurde eine 5-stufige Likert-Skala mit 1 = nie und 5 = fast immer verwendet. Höhere Werte weisen auf eine Verschlechterung der Schmerzen hin. Die Rohwerte wurden dann in T-Werte umgewandelt, standardisiert mit einem Mittelwert von 50 und einer Standardabweichung von 10. Höhere T-Scores deuteten auf stärkere Schmerzerfahrungen hin.

Teilnehmer, die die Behandlung aus anderen Gründen als dem Fortschreiten der Krankheit abbrachen, traten in die Nachbeobachtungsphase zur Wirksamkeit der Behandlung ein, in der alle 16 Wochen der PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health-Fragebogen bis zum Fortschreiten der Krankheit, dem Widerruf der Einwilligung durch den Patienten oder einen Elternteil bzw. Erziehungsberechtigter oder für die Nachverfolgung verloren.

LGG-Kohorte: PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 Scores – Fatigue Score

Zur Bewertung der Lebensqualität der Teilnehmer wurde der PROMIS Parent Proxy Global Health 7+2 verwendet. Der Fragebogen enthielt 1 Item zur Messung der Ermüdungsbeeinträchtigung der Teilnehmer. Für den Punkt „Ermüdung“ wurde eine 5-stufige Likert-Skala mit 1 = nie und 5 = fast immer verwendet. Höhere Werte weisen auf eine Verschlechterung der Müdigkeit hin. Die Rohwerte wurden dann in T-Werte umgewandelt, standardisiert mit einem Mittelwert von 50 und einer Standardabweichung von 10. Höhere T-Werte deuteten auf ein höheres Maß an gemeldeter Müdigkeit hin.

Teilnehmer, die die Behandlung aus anderen Gründen als dem Fortschreiten der Krankheit abbrachen, traten in die Nachbeobachtungsphase zur Wirksamkeit der Behandlung ein, in der alle 16 Wochen der PROMIS Parent Proxy Global 7+2 Health-Fragebogen bis zum Fortschreiten der Krankheit, dem Widerruf der Einwilligung durch den Patienten oder einen Elternteil bzw. Erziehungsberechtigter oder für die Nachverfolgung verloren.

LGG-Kohorte: Gesamtansprechrate (ORR) durch zentrale unabhängige Bewertung anhand von RANO-Kriterien (längere Nachbeobachtungszeit)

Prozentsatz der Teilnehmer mit der besten insgesamt bestätigten CR oder PR gemäß RANO-Kriterien durch zentrale unabhängige Bewertung. Die 95 %-KIs wurden mithilfe der zweiseitigen exakten Binomialmethode berechnet. CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten. PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern. Diese Analyse wurde am Ende der Studie (nach dem Stichtag der primären Endpunktanalyse) durchgeführt und umfasst eine längere Nachbeobachtungszeit

HGG-Kohorte: Gesamtansprechrate (ORR) durch zentrale unabhängige Bewertung anhand von RANO-Kriterien (längere Nachbeobachtungszeit)

Prozentsatz der Teilnehmer mit der besten insgesamt bestätigten CR oder PR gemäß RANO-Kriterien durch zentrale unabhängige Bewertung. Die 95 %-KIs wurden mithilfe der zweiseitigen exakten Binomialmethode berechnet. CR: Vollständiges Verschwinden aller verstärkenden messbaren und nicht messbaren Erkrankungen, die mindestens 4 Wochen lang anhielten; keine neuen Läsionen; und stabile oder verbesserte nicht verstärkende (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss keine Steroide mehr einnehmen oder nur physiologische Ersatzdosen erhalten. PR: ≥ 50 % Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser für alle messbaren Läsionen für mindestens 4 Wochen, kein Fortschreiten der nicht messbaren Krankheit, keine neuen Läsionen und stabile oder verbesserte nicht verstärkende Wirkung (T2/FLAIR) Läsionen. Der Patient muss eine Kortikosteroiddosis erhalten, die nicht höher ist als die Dosis zum Zeitpunkt des Baseline-Scans, und er muss stabil sein oder sich klinisch verbessern. Diese Analyse wurde am Ende der Studie (nach dem Stichtag der primären Endpunktanalyse) durchgeführt und umfasst eine längere Nachbeobachtungszeit