重度の敗血症患者におけるビタミン D の状態 (ViDISS)

敗血症は、感染症を複雑にする臨床的実体です [1]。 早期の認識とタイムリーな管理がなければ、重度の敗血症、敗血症性ショックに急速に進行し、多臓器不全症候群に至る可能性があります。 重度の敗血症の発生率は、100,000 人あたり 300 ～ 1000 例 [2] であり、人口の高齢化、慢性疾患の負担の増加、および侵襲的処置、化学療法、免疫抑制剤の使用の増加により、毎年増加すると予測されています [3]。 . 重度の敗血症は、重症患者の主要な死亡原因であり、医療費は年間 160 億ドルを超えています [4]。 敗血症の臨床ガイドラインが進化し [5-7]、熱心な研究が行われているにもかかわらず、過去 20 年間に報告された致死率のわずかな減少のみが報告されています [8]。 抗生物質の早期投与を除けば、重度の敗血症患者の生存率を改善するための効果的なスタンドアロンまたはアジュバントの薬理学的介入はありません。

誘発感染によって引き起こされる免疫機能障害の程度は、敗血症の重症度と相関すると考えられています。 最近、免疫系の重要な細胞がビタミン D 受容体 (VDR) を発現することが示されました [9]。 さらに、VDR によって活性化されたマクロファージと好中球は、広範囲の感染因子に対して活性な内因性抗菌ペプチド (AMP) の発現をアップレギュレートします [10]。 ビタミン D の状態に影響される AMP は、微生物の侵入に対する防御の重要な最前線を表している可能性があります。 循環する 25-ヒドロキシビタミン D (25OHD) は最も豊富なビタミン D 代謝産物である [11] が、通常の状況下では、25OHD の 85 ～ 90% がビタミン D 結合タンパク質 (DBP) にしっかりと結合しており、自然免疫応答を活性化するのに利用できない急性ストレス[12]。 残りの 10 ～ 15% は、より容易に生物学的に利用可能 (b25OHD) であり、25OHD の遊離成分とアルブミン結合成分で構成されています。 重篤な疾患中の体液負荷、アルブミンの浪費、および DBP 発現の増加は、25OHD の恒常性に影響を与える可能性があります [13]。

ビタミン D の状態が低い (25OHD < 20ng/mL) ことは、重篤な疾患における死亡率の増加と関連しています [14]。 敗血症患者の 40 ～ 70% はビタミン D ステータスが低い [15-17] が、この患者集団におけるビタミン D3 (vitD3) 補給の影響についてはほとんど知られていない. そのため、研究者らは、確立された治療ガイドラインの補助として、低ビタミンD状態を早期に迅速に修正することで、臨床転帰が改善され、免疫プロファイルが測定可能に変化するという仮説を検証するために、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を提案しています。重度の敗血症患者。 患者は、重度の敗血症の新規発症から 24 時間以内に vitD3（400,000 IU）またはプラセボ（n=300/腕）の単回投与に割り当てられ、その後、毎週 vitD3（25,000 IU）またはプラセボをそれぞれ最大臨床転帰と主要なバイオマーカーを評価するのに 90 日間。

目的 1: vitD3 の早期投与 (対プラセボ) が、ビタミン D 状態が低く、重度の敗血症の患者の臨床転帰を改善するかどうかを判断すること。 仮説 1a: 初期の vitD3 は、重度の敗血症の発症後の 90 日死亡率を低下させます (主要な結果)。 仮説 1b: 初期の vitD3 は、重度の敗血症の発症後最初の 5 日間で連続臓器不全評価スコアを低下させます。 仮説 1c: 初期の vitD3 は、重度の敗血症を生き延びた人の非自宅退院率を低下させます。

目的 2: vitD3 の早期投与 (対プラセボ) が、ビタミン D の状態が低く、重度の敗血症の患者の b25OHD、AMP、および主要なサイトカインを調節するかどうかを判断すること。 仮説 2a: 初期の vitD3 は、重度の敗血症の発症後最初の 5 日間で b25OHD を増加させます。 仮説 2b: 初期の vitD3 は、AMP、カテリシジン (LL-37) および β-デフェンシン (hBD-2) の発現を増加させます。 仮説 2c: 初期の vitD3 は、炎症誘発性サイトカイン (IL-1β、IL-6) を減少させ、抗免疫麻痺性サイトカイン (IL-10、IFN-γ) の発現を増加させます。

重度の敗血症は、治療の選択肢が限られている重大な公衆衛生上の問題です。 敗血症に関する 2010 年の NIH ワークショップでは、敗血症における自然宿主免疫応答の理解における深いギャップが特定され、新しい治療法の必要性が強調されました [18]。 提案された試験は、vitD3による免疫調節が重度の敗血症後の生存を改善するかどうかを調査するのに十分な力を持っています. 研究者らは、感染に対する内因性宿主の応答を最適化することにより、vitD3 の補給が重度の敗血症に対する現在の治療法の救命効果を高めると予想しています。 さらに、研究者は、将来の治療標的を特定する可能性のあるいくつかのビタミン D 関連のバイオマーカーを調査します。 この試験は、ビタミン D、敗血症、救命救急、臨床試験の専門家を含む経験豊富なチームによって実施されます。彼らは、重病患者におけるビタミン D のいくつかの臨床研究を成功裏に実施しました。