Status witaminy D u pacjentów z ciężką sepsą (ViDISS)

Sepsa jest jednostką kliniczną wikłającą infekcje [1]. Bez wczesnego rozpoznania i odpowiedniego leczenia może szybko przejść do ciężkiej sepsy, wstrząsu septycznego i zakończyć się zespołem dysfunkcji wielonarządowej. Częstość występowania ciężkiej sepsy wynosi od 300 do 1000 przypadków na 100 000 osób [2] i przewiduje się, że będzie wzrastać corocznie ze względu na starzenie się społeczeństwa, zwiększające się obciążenie chorobami przewlekłymi oraz częstsze stosowanie procedur inwazyjnych, chemioterapii i środków immunosupresyjnych [3]. . Ciężka sepsa jest główną przyczyną śmiertelności pacjentów w stanie krytycznym, a koszty opieki zdrowotnej przekraczają 16 miliardów dolarów rocznie [4]. Pomimo zmieniających się wytycznych klinicznych dotyczących sepsy [5-7] i intensywnych badań, w ciągu ostatnich dwóch dekad udokumentowano jedynie niewielką redukcję śmiertelności [8]. Poza wczesną antybiotykoterapią nie ma skutecznej samodzielnej lub uzupełniającej interwencji farmakologicznej poprawiającej przeżycie u pacjentów z ciężką sepsą.

Uważa się, że stopień dysfunkcji układu odpornościowego wywołany infekcją prowokującą koreluje z ciężkością sepsy. Niedawno wykazano, że kluczowe komórki układu odpornościowego wykazują ekspresję receptora witaminy D (VDR) [9]. Dodatkowo makrofagi i neutrofile aktywowane przez VDR zwiększają ekspresję endogennych peptydów przeciwdrobnoustrojowych (AMP), które są aktywne przeciwko szerokiemu spektrum czynników zakaźnych [10]. AMP, na które wpływa poziom witaminy D, prawdopodobnie stanowią ważną pierwszą linię obrony przed inwazją drobnoustrojów. Podczas gdy krążąca 25-hydroksywitamina D (25OHD) jest najobficiej występującym metabolitem witaminy D [11], w normalnych warunkach 85-90% 25OHD jest ściśle związane z białkiem wiążącym witaminę D (DBP) i nie jest dostępne do aktywacji wrodzonej odpowiedzi immunologicznej podczas ostry stres [12]. Pozostałe 10-15% jest łatwiej dostępne biologicznie (b25OHD) i składa się z wolnych i związanych z albuminami składników 25OHD. Obciążenie płynami, utrata albumin i zwiększona ekspresja DBP podczas choroby krytycznej mogą wpływać na homeostazę 25OHD [13].

Niski poziom witaminy D (25OHD <20 ng/ml) wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością w stanie krytycznym [14]. Czterdzieści do 70% pacjentów z sepsą ma niski poziom witaminy D [15-17], jednak niewiele wiadomo na temat wpływu suplementacji witaminy D3 (vitD3) w tej populacji pacjentów. W związku z tym badacze proponują randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie, aby przetestować hipotezę, że wczesna, szybka korekta niskiego poziomu witaminy D, jako dodatek do ustalonych wytycznych leczenia, poprawi wyniki kliniczne i wymiernie zmieni profil immunologiczny u pacjentów. pacjentów z ciężką sepsą. Pacjentom zostanie przydzielona pojedyncza dawka wit. D3 (400 000 j.m.) lub placebo (n=300/ramię) w ciągu 24 godzin od wystąpienia nowej ciężkiej sepsy, a następnie cotygodniowe dawki wit. D3 (25 000 j.m.) lub placebo, odpowiednio, do 90 dni na ocenę wyników klinicznych i kluczowych biomarkerów.

CEL 1: Określenie, czy wczesne podanie witaminy D3 (w porównaniu z placebo) poprawia wyniki kliniczne u pacjentów z niskim poziomem witaminy D i ciężką sepsą. Hipoteza 1a: Wczesne podanie witaminy D3 zmniejsza 90-dniową śmiertelność po wystąpieniu ciężkiej sepsy (pierwotny wynik). Hipoteza 1b: Wczesne podanie witaminy D3 zmniejsza sekwencyjną ocenę niewydolności narządowej w ciągu pierwszych 5 dni po wystąpieniu ciężkiej sepsy. Hipoteza 1c: Wczesna witamina D3 zmniejsza częstość wypisów poza domem u osób, które przeżyły ciężką sepsę.

CEL 2: Określenie, czy wczesne podanie witaminy D3 (w porównaniu z placebo) moduluje b25OHD, AMP i kluczowe cytokiny u pacjentów z niskim poziomem witaminy D i ciężką sepsą. Hipoteza 2a: Wczesna wit.D3 zwiększa poziom b25OHD w ciągu pierwszych 5 dni po wystąpieniu ciężkiej sepsy. Hipoteza 2b: Wczesna witamina D3 zwiększa ekspresję AMP, katelicydyny (LL-37) i β-defensyny (hBD-2). Hipoteza 2c: Wczesna vitD3 zmniejsza ekspresję cytokin prozapalnych (IL-1β, IL-6) i zwiększa ekspresję cytokin przeciwimmunoparalitycznych (IL-10, IFN-γ).

Ciężka sepsa jest poważnym problemem zdrowia publicznego z ograniczonymi możliwościami leczenia. Warsztaty NIH z 2010 r. dotyczące sepsy zidentyfikowały głębokie luki w zrozumieniu wrodzonej odpowiedzi immunologicznej gospodarza w sepsie i podkreśliły potrzebę nowych terapii [18]. Proponowane badanie ma wystarczającą moc, aby zbadać, czy immunomodulacja witD3 poprawia przeżycie po ciężkiej sepsie. Poprzez optymalizację odpowiedzi gospodarza endogennego na infekcję, badacze przewidują, że suplementacja wit.D3 zwiększy ratujący życie wpływ obecnych terapii ciężkiej sepsy. Ponadto badacze zbadają kilka biomarkerów związanych z witaminą D, które mogą zidentyfikować przyszłe cele terapeutyczne. Badanie zostanie przeprowadzone przez wysoce doświadczony zespół, w skład którego wchodzą eksperci w dziedzinie witaminy D, sepsy, intensywnej terapii i badań klinicznych; z powodzeniem przeprowadzili kilka badań klinicznych witaminy D u pacjentów w stanie krytycznym.