Statut en vitamine D chez les patients atteints de septicémie sévère (ViDISS)

Le sepsis est une entité clinique qui complique les infections [1]. Sans détection précoce et prise en charge rapide, elle peut rapidement évoluer vers une septicémie sévère, un choc septique et aboutir à un syndrome de dysfonctionnement multiviscéral. L'incidence de la septicémie sévère se situe entre 300 et 1000 cas pour 100 000 personnes [2] et devrait augmenter chaque année en raison du vieillissement de la population, de l'augmentation du fardeau des maladies chroniques et de l'utilisation accrue de procédures invasives, de chimiothérapie et d'agents immunosuppresseurs [3] . La septicémie sévère est la principale cause de mortalité chez les patients gravement malades, avec des coûts de santé dépassant 16 milliards de dollars par an [4]. Malgré l'évolution des directives cliniques pour la septicémie [5-7] et des recherches intenses, seule une réduction modeste des taux de létalité a été documentée au cours des deux dernières décennies [8]. Hormis l'administration précoce d'antibiotiques, il n'existe aucune intervention pharmacologique autonome ou adjuvante efficace pour améliorer la survie des patients atteints de sepsis sévère.

On pense que le degré de dysfonctionnement immunitaire précipité par une infection incitative est en corrélation avec la gravité de la septicémie. Récemment, il a été démontré que des cellules clés du système immunitaire expriment le récepteur de la vitamine D (VDR) [9]. De plus, les macrophages et les neutrophiles activés par le VDR régulent à la hausse l'expression de peptides antimicrobiens endogènes (AMP) qui sont actifs contre un large spectre d'agents infectieux [10]. Les PAM, influencés par le statut en vitamine D, représentent probablement une importante première ligne de défense contre l'invasion microbienne. Alors que la 25-hydroxyvitamine D (25OHD) circulante est le métabolite de la vitamine D le plus abondant [11], dans des circonstances normales, 85 à 90 % de la 25OHD est étroitement liée à la protéine de liaison de la vitamine D (DBP) et n'est pas disponible pour activer les réponses immunitaires innées pendant stress aigu [12]. Les 10 à 15 % restants sont plus facilement biodisponibles (b25OHD) et sont composés des composants libres et liés à l'albumine de la 25OHD. La charge liquidienne, la perte d'albumine et l'augmentation de l'expression de la DBP au cours d'une maladie grave peuvent affecter l'homéostasie de la 25OHD [13].

Un faible statut en vitamine D (25OHD <20ng/mL) est associé à une mortalité accrue dans les maladies graves [14]. Quarante à 70 % des patients septiques ont un faible statut en vitamine D [15-17], mais on sait peu de choses sur l'impact de la supplémentation en vitamine D3 (vitD3) dans cette population de patients. En tant que tel, les chercheurs proposent un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo pour tester l'hypothèse selon laquelle une correction précoce et rapide d'un faible statut en vitamine D, en complément des directives de traitement établies, améliorera les résultats cliniques et modifiera de manière mesurable le profil immunitaire chez patients atteints de septicémie sévère. Les patients recevront une dose unique de vitD3 (400 000 UI) ou un placebo (n = 300/bras) dans les 24 heures suivant l'apparition d'un sepsis grave, suivi de doses hebdomadaires de vitD3 (25 000 UI) ou d'un placebo, respectivement, jusqu'à 90 jours pour évaluer les résultats cliniques et les biomarqueurs clés.

OBJECTIF 1 : Déterminer si l'administration précoce de vitD3 (par rapport à un placebo) améliore les résultats cliniques chez les patients présentant un faible taux de vitamine D et une septicémie sévère. Hypothèse 1a : VitD3 précoce diminue la mortalité à 90 jours après l'apparition d'un sepsis sévère (résultat principal). Hypothèse 1b : la vitD3 précoce diminue les scores d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes dans les 5 premiers jours suivant l'apparition d'un sepsis sévère. Hypothèse 1c : Le vitD3 précoce diminue le taux de sortie hors domicile chez ceux qui survivent à une septicémie sévère.

OBJECTIF 2 : Déterminer si l'administration précoce de vitD3 (vs un placebo) module la b25OHD, les AMP et les cytokines clés chez les patients présentant un faible taux de vitamine D et une septicémie sévère. Hypothèse 2a : La vitD3 précoce augmente la b25OHD dans les 5 premiers jours après le début du sepsis sévère. Hypothèse 2b : La vitD3 précoce augmente l'expression des AMP, de la cathélicidine (LL-37) et de la β-défensine (hBD-2). Hypothèse 2c : La vitD3 précoce diminue l'expression des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6) et augmente l'expression des cytokines anti-immunoparalytiques (IL-10, IFN-γ).

Le sepsis sévère est un problème de santé publique important avec des options de traitement limitées. Un atelier du NIH de 2010 sur la septicémie a identifié de profondes lacunes dans la compréhension des réponses immunitaires innées de l'hôte dans la septicémie et a souligné la nécessité de nouvelles thérapies [18]. L'essai proposé est bien alimenté pour déterminer si l'immunomodulation avec vitD3 améliore la survie après une septicémie sévère. En optimisant les réponses endogènes de l'hôte à l'infection, les chercheurs prévoient que la supplémentation en vitD3 augmentera l'impact salvateur des thérapies actuelles pour le sepsis sévère. De plus, les chercheurs étudieront plusieurs biomarqueurs liés à la vitamine D, qui pourraient identifier de futures cibles thérapeutiques. L'essai sera réalisé par une équipe hautement expérimentée qui comprend des experts en vitamine D, septicémie, soins intensifs et essais cliniques ; ils ont mené avec succès plusieurs études cliniques sur la vitamine D chez des patients gravement malades.