D-vitaminstatus hos patienter med svår sepsis (ViDISS)

Sepsis är en klinisk enhet som komplicerar infektioner [1]. Utan tidig upptäckt och snabb hantering kan det snabbt utvecklas till svår sepsis, septisk chock och kulminera i multipelorgandysfunktionssyndrom. Incidensen av allvarlig sepsis är mellan 300 och 1000 fall per 100 000 personer [2] och förväntas öka årligen på grund av en åldrande befolkning, ökande börda av kroniska sjukdomar och ökad användning av invasiva procedurer, kemoterapi och immunsuppressiva medel [3] . Svår sepsis är den vanligaste dödsorsaken hos kritiskt sjuka patienter, med sjukvårdskostnader som överstiger 16 miljarder dollar årligen [4]. Trots utvecklande kliniska riktlinjer för sepsis [5-7] och intensiv forskning, har endast en blygsam minskning av antalet dödsfall dokumenterats under de senaste två decennierna [8]. Bortsett från tidig administrering av antibiotika finns det ingen effektiv fristående eller adjuvant farmakologisk intervention för att förbättra överlevnaden hos patienter med svår sepsis.

Graden av immundysfunktion som utlöses av en uppviglande infektion tros korrelera med svårighetsgraden av sepsis. Nyligen visade sig nyckelceller i immunsystemet uttrycka vitamin D-receptorn (VDR) [9]. Dessutom uppreglerar makrofager och neutrofiler aktiverade genom VDR uttryck av endogena antimikrobiella peptider (AMP) som är aktiva mot ett brett spektrum av smittämnen [10]. AMPs, påverkade av vitamin D-status, representerar sannolikt en viktig första försvarslinje mot mikrobiell invasion. Medan cirkulerande 25-hydroxivitamin D (25OHD) är den vanligaste vitamin D-metaboliten [11], är under normala omständigheter 85-90 % av 25OHD hårt bundet till vitamin D-bindande protein (DBP) och är otillgängligt för att aktivera medfödda immunsvar under akut stress [12]. De återstående 10-15 % är mer lätttillgängliga (b25OHD) och består av de fria och albuminbundna komponenterna av 25OHD. Vätskeladdning, albuminförlust och ökat DBP-uttryck under kritisk sjukdom kan påverka 25OHD-homeostas [13].

Lågt D-vitaminstatus (25OHD <20ng/ml) är associerat med ökad dödlighet vid kritisk sjukdom [14]. Fyrtio till 70 % av septiska patienter har låg vitamin D-status [15-17], men lite är känt om effekten av vitamin D3 (vitD3)-tillskott i denna patientpopulation. Som sådan föreslår utredarna en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att testa hypotesen att tidig, snabb korrigering av låg vitamin D-status, som ett komplement till etablerade behandlingsriktlinjer, kommer att förbättra kliniska resultat och mätbart förändra immunprofilen i patienter med svår sepsis. Patienterna kommer att tilldelas en engångsdos av vitD3 (400 000 IE) eller placebo (n=300/arm) inom 24 timmar efter nystartad allvarlig sepsis, följt av veckodoser av vitD3 (25 000 IE) respektive placebo upp till 90 dagar för att bedöma kliniska resultat och viktiga biomarkörer.

SYFTE 1: Att avgöra om tidig administrering av vitD3 (mot placebo) förbättrar kliniska resultat hos patienter med låg D-vitaminstatus och svår sepsis. Hypotes 1a: Tidig vitD3 minskar 90-dagarsdödligheten efter debut av svår sepsis (Primärt utfall). Hypotes 1b: Tidig vitD3 minskar sekventiell organsviktsbedömning under de första 5 dagarna efter uppkomsten av allvarlig sepsis. Hypotes 1c: Tidig vitD3 minskar utskrivningshastigheten utanför hemmet hos dem som överlever svår sepsis.

SYFTE 2: Att avgöra om tidig administrering av vitD3 (mot placebo) modulerar b25OHD, AMPs och nyckelcytokiner hos patienter med låg vitamin D-status och svår sepsis. Hypotes 2a: Tidig vitD3 ökar b25OHD under de första 5 dagarna efter uppkomsten av svår sepsis. Hypotes 2b: Tidig vitD3 ökar uttrycket av AMP, katelicidin (LL-37) och β-defensin (hBD-2). Hypotes 2c: Tidig vitD3 minskar pro-inflammatoriskt cytokin (IL-1β, IL-6) och ökar anti-immunoparlytisk cytokin (IL-10, IFN-y) uttryck.

Svår sepsis är ett betydande folkhälsoproblem med begränsade behandlingsmöjligheter. En 2010 NIH-workshop om sepsis identifierade djupa luckor i att förstå medfödda värdimmunsvar vid sepsis och betonade behovet av nya terapier [18]. Den föreslagna studien är väl driven för att undersöka om immunmodulering med vitD3 förbättrar överlevnaden efter svår sepsis. Genom att optimera endogena värdsvar på infektion, förutser forskarna att vitD3-tillskott kommer att förstärka den livräddande effekten av nuvarande terapier för svår sepsis. Dessutom kommer utredarna att undersöka flera vitamin D-relaterade biomarkörer, som kan identifiera framtida terapeutiska mål. Försöket kommer att utföras av ett mycket erfaret team som inkluderar experter på vitamin D, sepsis, intensivvård och kliniska prövningar; de har framgångsrikt genomfört flera kliniska studier av vitamin D på kritiskt sjuka patienter.