Vitamine D-status bij patiënten met ernstige sepsis (ViDISS)

Sepsis is een klinische entiteit die infecties compliceert [1]. Zonder vroege herkenning en tijdige behandeling kan het snel evolueren naar ernstige sepsis, septische shock en culmineren in het multi-orgaandisfunctiesyndroom. De incidentie van ernstige sepsis ligt tussen de 300 en 1000 gevallen per 100.000 personen [2] en zal naar verwachting jaarlijks toenemen als gevolg van een vergrijzende bevolking, toenemende chronische ziektelast en meer gebruik van invasieve procedures, chemotherapie en immunosuppressiva [3] . Ernstige sepsis is de belangrijkste doodsoorzaak bij ernstig zieke patiënten, met gezondheidszorgkosten van meer dan 16 miljard dollar per jaar [4]. Ondanks veranderende klinische richtlijnen voor sepsis [5-7] en intens onderzoek, is er de afgelopen twee decennia slechts een bescheiden vermindering van het aantal gevallen van overlijden gedocumenteerd [8]. Afgezien van vroege toediening van antibiotica, is er geen effectieve op zichzelf staande of adjuvante farmacologische interventie om de overleving van patiënten met ernstige sepsis te verbeteren.

Aangenomen wordt dat de mate van immuundisfunctie die wordt veroorzaakt door een opwekkende infectie correleert met de ernst van sepsis. Onlangs is aangetoond dat sleutelcellen van het immuunsysteem de vitamine D-receptor (VDR) tot expressie brengen [9]. Bovendien reguleren macrofagen en neutrofielen geactiveerd door VDR de expressie van endogene antimicrobiële peptiden (AMP's) die actief zijn tegen een breed spectrum van infectieuze agentia [10]. AMP's, beïnvloed door de vitamine D-status, vormen waarschijnlijk een belangrijke eerste verdedigingslinie tegen microbiële invasie. Hoewel circulerende 25-hydroxyvitamine D (25OHD) de meest voorkomende vitamine D-metaboliet is [11], is onder normale omstandigheden 85-90% van 25OHD stevig gebonden aan vitamine D-bindend eiwit (DBP) en is het niet beschikbaar om aangeboren immuunresponsen te activeren tijdens acute stress [12]. De resterende 10-15% is gemakkelijker biologisch beschikbaar (b25OHD) en is samengesteld uit de vrije en albumine-gebonden componenten van 25OHD. Vloeistofbelasting, albumineverspilling en verhoogde DBP-expressie tijdens kritieke ziekte kunnen de 25OHD-homeostase beïnvloeden [13].

Lage vitamine D-status (25OHD <20ng/mL) wordt in verband gebracht met verhoogde mortaliteit bij kritieke ziekte [14]. Veertig tot 70% van de septische patiënten heeft een lage vitamine D-status [15-17], maar er is weinig bekend over de impact van vitamine D3 (vitD3)-suppletie bij deze patiëntenpopulatie. Daarom stellen de onderzoekers een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie voor om de hypothese te testen dat een vroege, snelle correctie van een lage vitamine D-status, als aanvulling op gevestigde behandelingsrichtlijnen, de klinische resultaten zal verbeteren en het immuunprofiel meetbaar zal veranderen in patiënten met ernstige sepsis. Patiënten zullen worden toegewezen aan een enkele dosis vitD3 (400.000 IE) of placebo (n=300/arm) binnen 24 uur na het ontstaan ​​van ernstige sepsis, gevolgd door wekelijkse doses vitD3 (25.000 IE) of placebo, respectievelijk, tot maximaal 90 dagen om de klinische resultaten en de belangrijkste biomarkers te beoordelen.

DOEL 1: Vaststellen of vroege toediening van vitD3 (versus placebo) de klinische uitkomsten verbetert bij patiënten met een lage vitamine D-status en ernstige sepsis. Hypothese 1a: Vroege vitD3 verlaagt 90-dagen mortaliteit na het begin van ernstige sepsis (Primary Outcome). Hypothese 1b: Vroege vitD3 verlaagt de sequentiële beoordelingsscores voor orgaanfalen in de eerste 5 dagen na het begin van ernstige sepsis. Hypothese 1c: Vroege vitD3 vermindert het aantal niet-thuisontladingen bij degenen die ernstige sepsis overleven.

DOEL 2: Vaststellen of vroege toediening van vitD3 (versus placebo) b25OHD, AMP's en belangrijke cytokines moduleert bij patiënten met een lage vitamine D-status en ernstige sepsis. Hypothese 2a: Vroege vitD3 verhoogt b25OHD in de eerste 5 dagen na het begin van ernstige sepsis. Hypothese 2b: Vroege vitD3 verhoogt de expressie van AMP's, cathelicidine (LL-37) en β-defensine (hBD-2). Hypothese 2c: Vroege vitD3 verlaagt pro-inflammatoire cytokine (IL-1β, IL-6) en verhoogt anti-immunoparalytische cytokine (IL-10, IFN-γ) expressie.

Ernstige sepsis is een aanzienlijk probleem voor de volksgezondheid met beperkte behandelingsmogelijkheden. Een NIH-workshop uit 2010 over sepsis identificeerde diepe hiaten in het begrijpen van de aangeboren immuunresponsen van de gastheer bij sepsis en benadrukte de behoefte aan nieuwe therapieën [18]. De voorgestelde studie is goed genoeg om te onderzoeken of immunomodulatie met vitD3 de overleving na ernstige sepsis verbetert. Door endogene gastheerreacties op infectie te optimaliseren, verwachten de onderzoekers dat vitD3-suppletie de levensreddende impact van de huidige therapieën voor ernstige sepsis zal vergroten. Bovendien zullen de onderzoekers verschillende vitamine D-gerelateerde biomarkers onderzoeken, die toekomstige therapeutische doelen kunnen identificeren. De proef zal worden uitgevoerd door een zeer ervaren team met onder meer experts op het gebied van vitamine D, sepsis, intensive care en klinische onderzoeken; ze hebben met succes verschillende klinische onderzoeken naar vitamine D uitgevoerd bij ernstig zieke patiënten.