D-vitamiinin tila potilailla, joilla on vaikea sepsis (ViDISS)

Sepsis on kliininen kokonaisuus, joka vaikeuttaa infektioita [1]. Ilman varhaista tunnistamista ja oikea-aikaista hoitoa se voi nopeasti edetä vakavaksi sepsikseksi, septiseksi sokiksi ja huipentua useiden elinten toimintahäiriöön. Vaikean sepsiksen ilmaantuvuus on 300-1000 tapausta 100 000 henkilöä kohden [2], ja sen ennustetaan kasvavan vuosittain väestön ikääntymisen, kroonisten sairauksien lisääntymisen sekä invasiivisten toimenpiteiden, kemoterapian ja immunosuppressiivisten aineiden käytön lisääntymisen vuoksi [3]. . Vaikea sepsis on kriittisesti sairaiden potilaiden johtava kuolinsyy, ja terveydenhuoltokustannukset ylittävät 16 miljardia dollaria vuodessa [4]. Huolimatta kehittyvistä sepsiksen kliinisistä ohjeista [5–7] ja intensiivisestä tutkimuksesta, kuolemantapausten määrä on vähentynyt vain vähän viimeisen kahden vuosikymmenen aikana [8]. Antibioottien varhaista antoa lukuun ottamatta ei ole olemassa tehokasta itsenäistä tai adjuvanttia farmakologista interventiota eloonjäämisen parantamiseksi potilailla, joilla on vaikea sepsis.

Kiihdyttävän infektion aiheuttaman immuunihäiriön asteen uskotaan korreloivan sepsiksen vaikeusasteen kanssa. Äskettäin immuunijärjestelmän avainsolujen osoitettiin ilmentävän D-vitamiinireseptoria (VDR) [9]. Lisäksi VDR:n kautta aktivoidut makrofagit ja neutrofiilit lisäävät endogeenisten antimikrobisten peptidien (AMP:iden) ekspressiota, jotka ovat aktiivisia monenlaisia ​​tartunnanaiheuttajia vastaan ​​[10]. AMP:t, joihin D-vitamiinin tila vaikuttaa, ovat todennäköisesti tärkeä ensimmäinen puolustuslinja mikrobien tunkeutumista vastaan. Vaikka verenkierrossa oleva 25-hydroksi-D-vitamiini (25OHD) on runsain D-vitamiinin metaboliitti [11], normaaleissa olosuhteissa 85-90 % 25OHD:sta on tiukasti sitoutunut D-vitamiinia sitovaan proteiiniin (DBP) eikä se ole käytettävissä luontaisten immuunivasteiden aktivoimiseksi. akuutti stressi [12]. Loput 10-15 % on helpommin biologisesti hyödynnettävissä (b25OHD) ja koostuvat 25OHD:n vapaista ja albumiiniin sitoutuneista komponenteista. Nestekuormitus, albumiinin häviäminen ja lisääntynyt DBP-ekspressio kriittisen sairauden aikana voivat vaikuttaa 25OHD:n homeostaasiin [13].

Matala D-vitamiinistatus (25OHD <20 ng/ml) liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen kriittisiin sairauksiin [14]. 40–70 %:lla septisista potilaista on alhainen D-vitamiinin tila [15-17], mutta D3-vitamiinilisän (vitD3) vaikutuksesta tähän potilasryhmään tiedetään vain vähän. Sellaisenaan tutkijat ehdottavat satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua koetta testatakseen hypoteesia, jonka mukaan D-vitamiinin alhaisen tilan varhainen ja nopea korjaaminen vakiintuneiden hoitosuositusten lisänä parantaa kliinisiä tuloksia ja muuttaa mitattavissa olevasti immuuniprofiilia potilailla, joilla on vaikea sepsis. Potilaille määrätään kerta-annos vitD3:a (400 000 IU) tai lumelääkettä (n = 300/haara) 24 tunnin kuluessa uudesta vakavasta sepsisestä, mitä seuraa viikoittainen vitD3 (25 000 IU) tai lumelääkeannos, vastaavasti enintään 90 päivää kliinisten tulosten ja tärkeimpien biomarkkerien arvioimiseen.

TAVOITE 1: Selvittää, parantaako vitD3:n varhainen antaminen (vs. lumelääke) kliinisiä tuloksia potilailla, joilla on alhainen D-vitamiinistatus ja vaikea sepsis. Hypoteesi 1a: Varhainen vitD3 vähentää 90 päivän kuolleisuutta vakavan sepsiksen alkamisen jälkeen (ensisijainen tulos). Hypoteesi 1b: Varhainen vitD3 alentaa peräkkäisten elinten vajaatoiminnan arviointipisteitä viiden ensimmäisen päivän aikana vakavan sepsiksen alkamisesta. Hypoteesi 1c: Varhainen vitD3 vähentää kodin ulkopuolella kotiutusnopeutta niillä, jotka selviävät vakavasta sepsisestä.

TAVOITE 2: Selvittää, moduloiko vitD3:n varhainen antaminen (vs. lumelääke) b25OHD:tä, AMP:itä ja keskeisiä sytokiinejä potilailla, joilla on alhainen D-vitamiinistatus ja vaikea sepsis. Hypoteesi 2a: Varhainen vitD3 lisää b25OHD:tä ensimmäisten 5 päivän aikana vakavan sepsiksen puhkeamisen jälkeen. Hypoteesi 2b: Varhainen vitD3 lisää AMP:iden, katelisidiinin (LL-37) ja β-defensiinin (hBD-2) ilmentymistä. Hypoteesi 2c: Varhainen vitD3 vähentää tulehdusta edistävää sytokiinia (IL-1β, IL-6) ja lisää anti-immunoparalyyttistä sytokiinia (IL-10, IFN-y) ilmentymistä.

Vaikea sepsis on merkittävä kansanterveysongelma, jonka hoitomahdollisuudet ovat rajalliset. NIH:n vuoden 2010 sepsis-työpaja tunnisti syvät puutteet sepsiksen synnynnäisten isännän immuunivasteiden ymmärtämisessä ja korostettiin uusien hoitojen tarvetta [18]. Ehdotettu tutkimus on hyvin tehokas tutkimaan, parantaako immunomodulaatio vitD3:lla eloonjäämistä vaikean sepsiksen jälkeen. Optimoimalla endogeenisen isännän vasteet infektioon, tutkijat odottavat, että vitD3-lisähoito lisää nykyisten vaikean sepsiksen hoitojen hengenpelastusvaikutusta. Lisäksi tutkijat tutkivat useita D-vitamiiniin liittyviä biomarkkereita, jotka voivat tunnistaa tulevaisuuden terapeuttisia kohteita. Tutkimuksen suorittaa erittäin kokenut tiimi, johon kuuluu D-vitamiinin, sepsiksen, tehohoidon ja kliinisten tutkimusten asiantuntijoita; he ovat onnistuneesti suorittaneet useita kliinisiä tutkimuksia D-vitamiinista kriittisesti sairailla potilailla.