Status de vitamina D em pacientes com sepse grave (ViDISS)

A sepse é uma entidade clínica que complica infecções [1]. Sem reconhecimento precoce e tratamento oportuno, pode progredir rapidamente para sepse grave, choque séptico e culminar em síndrome de disfunção de múltiplos órgãos. A incidência de sepse grave está entre 300 a 1.000 casos por 100.000 pessoas [2] e está projetada para aumentar anualmente devido ao envelhecimento da população, aumento da carga de doenças crônicas e maior uso de procedimentos invasivos, quimioterapia e agentes imunossupressores [3] . A sepse grave é a principal causa de mortalidade em pacientes gravemente enfermos, com custos de saúde superiores a US$ 16 bilhões anualmente [4]. Apesar da evolução das diretrizes clínicas para sepse [5-7] e intensa pesquisa, apenas uma redução modesta nas taxas de letalidade foi documentada nas últimas duas décadas [8]. Além da administração precoce de antibióticos, não há intervenção farmacológica isolada ou adjuvante eficaz para melhorar a sobrevida em pacientes com sepse grave.

Acredita-se que o grau de disfunção imune precipitado por uma infecção desencadeante esteja correlacionado com a gravidade da sepse. Recentemente, células-chave do sistema imunológico mostraram expressar o receptor de vitamina D (VDR) [9]. Além disso, macrófagos e neutrófilos ativados por VDR regulam positivamente a expressão de peptídeos antimicrobianos endógenos (AMPs) que são ativos contra um amplo espectro de agentes infecciosos [10]. Os AMPs, influenciados pelo status de vitamina D, provavelmente representam uma importante primeira linha de defesa contra a invasão microbiana. Embora a 25-hidroxivitamina D circulante (25OHD) seja o metabólito da vitamina D mais abundante [11], em circunstâncias normais, 85-90% da 25OHD está fortemente ligada à proteína de ligação à vitamina D (DBP) e não está disponível para ativar respostas imunes inatas durante estresse agudo [12]. Os 10-15% restantes são mais prontamente biodisponíveis (b25OHD) e são compostos pelos componentes livres e ligados à albumina do 25OHD. A carga de fluidos, a perda de albumina e o aumento da expressão de DBP durante a doença crítica podem afetar a homeostase da 25OHD [13].

O baixo status de vitamina D (25OHD <20ng/mL) está associado ao aumento da mortalidade em doenças críticas [14]. Quarenta a 70% dos pacientes sépticos têm baixo nível de vitamina D [15-17], mas pouco se sabe sobre o impacto da suplementação de vitamina D3 (vitD3) nessa população de pacientes. Como tal, os investigadores propõem um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para testar a hipótese de que a correção precoce e rápida do baixo nível de vitamina D, como um complemento às diretrizes de tratamento estabelecidas, melhorará os resultados clínicos e alterará de forma mensurável o perfil imunológico em pacientes com sepse grave. Os pacientes receberão uma dose única de vitD3 (400.000 UI) ou placebo (n = 300/braço) dentro de 24 horas após o início da sepse grave, seguida de doses semanais de vitD3 (25.000 UI) ou placebo, respectivamente, até 90 dias para avaliar os resultados clínicos e os principais biomarcadores.

OBJETIVO 1: Determinar se a administração precoce de vitD3 (vs placebo) melhora os resultados clínicos em pacientes com baixo nível de vitamina D e sepse grave. Hipótese 1a: A vitD3 precoce diminui a mortalidade em 90 dias após o início da sepse grave (resultado primário). Hipótese 1b: A vitD3 precoce diminui os escores sequenciais de avaliação de falência de órgãos nos primeiros 5 dias após o início da sepse grave. Hipótese 1c: A vitD3 precoce diminui a taxa de alta fora de casa naqueles que sobrevivem à sepse grave.

OBJETIVO 2: Determinar se a administração precoce de vitD3 (vs placebo) modula b25OHD, AMPs e citocinas-chave em pacientes com baixo nível de vitamina D e sepse grave. Hipótese 2a: VitD3 precoce aumenta b25OHD nos primeiros 5 dias após o início da sepse grave. Hipótese 2b: VitD3 precoce aumenta a expressão de AMPs, catelicidina (LL-37) e β-defensina (hBD-2). Hipótese 2c: VitD3 precoce diminui a expressão de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6) e aumenta a expressão de citocinas anti-imunoparalíticas (IL-10, IFN-γ).

A sepse grave é um problema significativo de saúde pública com opções limitadas de tratamento. Um workshop do NIH de 2010 sobre sepse identificou lacunas profundas na compreensão das respostas imunes inatas do hospedeiro na sepse e enfatizou a necessidade de novas terapias [18]. O estudo proposto tem poder suficiente para investigar se a imunomodulação com vitD3 melhora a sobrevida após sepse grave. Ao otimizar as respostas endógenas do hospedeiro à infecção, os pesquisadores antecipam que a suplementação de vitD3 aumentará o impacto de salvar vidas das terapias atuais para sepse grave. Além disso, os investigadores investigarão vários biomarcadores relacionados à vitamina D, que podem identificar futuros alvos terapêuticos. O estudo será realizado por uma equipe altamente experiente que inclui especialistas em vitamina D, sepse, cuidados intensivos e ensaios clínicos; eles realizaram com sucesso vários estudos clínicos de vitamina D em pacientes gravemente enfermos.