Stato della vitamina D in pazienti con sepsi grave (ViDISS)

La sepsi è un'entità clinica che complica le infezioni [1]. Senza un riconoscimento precoce e una gestione tempestiva, può progredire rapidamente verso una sepsi grave, uno shock settico e culminare nella sindrome da disfunzione multiorgano. L'incidenza di sepsi grave è compresa tra 300 e 1000 casi ogni 100.000 persone [2] e si prevede che aumenti ogni anno a causa dell'invecchiamento della popolazione, dell'aumento del carico di malattie croniche e del maggiore uso di procedure invasive, chemioterapia e agenti immunosoppressori [3] . La sepsi grave è la principale causa di mortalità nei pazienti in condizioni critiche, con costi sanitari che superano i 16 miliardi di dollari all'anno [4]. Nonostante l'evoluzione delle linee guida cliniche per la sepsi [5-7] e l'intensa ricerca, negli ultimi due decenni è stata documentata solo una modesta riduzione dei tassi di mortalità [8]. A parte la somministrazione precoce di antibiotici, non esiste un efficace intervento farmacologico autonomo o adiuvante per migliorare la sopravvivenza nei pazienti con sepsi grave.

Si ritiene che il grado di disfunzione immunitaria precipitato da un'infezione scatenante sia correlato alla gravità della sepsi. Recentemente, è stato dimostrato che cellule chiave del sistema immunitario esprimono il recettore della vitamina D (VDR) [9]. Inoltre, macrofagi e neutrofili attivati ​​attraverso VDR regolano l'espressione di peptidi antimicrobici endogeni (AMP) che sono attivi contro un ampio spettro di agenti infettivi [10]. Gli AMP, influenzati dallo stato della vitamina D, rappresentano probabilmente un'importante prima linea di difesa contro l'invasione microbica. Mentre la 25-idrossivitamina D (25OHD) circolante è il metabolita della vitamina D più abbondante [11], in circostanze normali, l'85-90% di 25OHD è strettamente legato alla proteina legante la vitamina D (DBP) e non è disponibile per attivare le risposte immunitarie innate durante stress acuto [12]. Il restante 10-15% è più facilmente biodisponibile (b25OHD) ed è composto dai componenti liberi e legati all'albumina del 25OHD. Il carico di liquidi, la perdita di albumina e l'aumento dell'espressione di DBP durante la malattia critica possono influenzare l'omeostasi 25OHD [13].

Un basso stato di vitamina D (25OHD <20ng/mL) è associato ad un aumento della mortalità nelle malattie critiche [14]. Dal 40 al 70% dei pazienti settici ha uno stato basso di vitamina D [15-17], ma si sa poco sull'impatto dell'integrazione di vitamina D3 (vitD3) in questa popolazione di pazienti. Pertanto, i ricercatori propongono uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per testare l'ipotesi che la correzione precoce e rapida dello stato di bassa vitamina D, in aggiunta alle linee guida terapeutiche stabilite, migliorerà i risultati clinici e altererà in modo misurabile il profilo immunitario in pazienti con sepsi grave. I pazienti verranno assegnati a una singola dose di vitD3 (400.000 UI) o placebo (n=300/braccio) entro 24 ore dalla sepsi grave di nuova insorgenza, seguita rispettivamente da dosi settimanali di vitD3 (25.000 UI) o placebo, fino a 90 giorni per valutare i risultati clinici e i principali biomarcatori.

OBIETTIVO 1: Determinare se la somministrazione precoce di vitD3 (rispetto al placebo) migliora gli esiti clinici nei pazienti con basso stato di vitamina D e sepsi grave. Ipotesi 1a: la vitD3 precoce riduce la mortalità a 90 giorni dopo l'insorgenza di sepsi grave (risultato primario). Ipotesi 1b: la vitD3 precoce riduce i punteggi di valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale nei primi 5 giorni dopo l'insorgenza di sepsi grave. Ipotesi 1c: la vitD3 precoce riduce il tasso di dimissione non domiciliare in coloro che sopravvivono a sepsi grave.

OBIETTIVO 2: Determinare se la somministrazione precoce di vitD3 (rispetto al placebo) modula b25OHD, AMP e citochine chiave in pazienti con basso stato di vitamina D e sepsi grave. Ipotesi 2a: la vitD3 precoce aumenta la b25OHD nei primi 5 giorni dopo l'insorgenza della sepsi grave. Ipotesi 2b: la vitD3 precoce aumenta l'espressione di AMP, catelicidina (LL-37) e β-defensina (hBD-2). Ipotesi 2c: la vitD3 precoce diminuisce l'espressione delle citochine pro-infiammatorie (IL-1β, IL-6) e aumenta l'espressione delle citochine anti-immunoparalitiche (IL-10, IFN-γ).

La sepsi grave è un problema di salute pubblica significativo con opzioni terapeutiche limitate. Un seminario NIH del 2010 sulla sepsi ha identificato profonde lacune nella comprensione delle risposte immunitarie innate dell'ospite nella sepsi e ha sottolineato la necessità di nuove terapie [18]. Lo studio proposto ha una buona potenza per indagare se l'immunomodulazione con vitD3 migliora la sopravvivenza dopo una grave sepsi. Ottimizzando le risposte endogene dell'ospite all'infezione, i ricercatori prevedono che l'integrazione di vitD3 aumenterà l'impatto salvavita delle attuali terapie per la sepsi grave. Inoltre, i ricercatori studieranno diversi biomarcatori correlati alla vitamina D, che potrebbero identificare futuri bersagli terapeutici. La sperimentazione sarà eseguita da un team di grande esperienza che comprende esperti in vitamina D, sepsi, terapia intensiva e studi clinici; hanno condotto con successo diversi studi clinici sulla vitamina D in pazienti critici.