Vitamin-D-Status bei Patienten mit schwerer Sepsis (ViDISS)

Sepsis ist eine klinische Entität, die Infektionen kompliziert [1]. Ohne frühzeitige Erkennung und rechtzeitige Behandlung kann es schnell zu einer schweren Sepsis, einem septischen Schock und zu einem multiplen Organdysfunktionssyndrom führen. Die Inzidenz schwerer Sepsis liegt zwischen 300 und 1000 Fällen pro 100.000 Personen [2] und wird voraussichtlich jährlich aufgrund einer alternden Bevölkerung, einer zunehmenden Belastung durch chronische Krankheiten und einer stärkeren Verwendung von invasiven Verfahren, Chemotherapie und Immunsuppressiva zunehmen [3] . Schwere Sepsis ist die häufigste Todesursache bei kritisch kranken Patienten, wobei die Gesundheitskosten jährlich 16 Milliarden US-Dollar übersteigen [4]. Trotz sich entwickelnder klinischer Leitlinien für Sepsis [5-7] und intensiver Forschung wurde in den letzten zwei Jahrzehnten nur eine bescheidene Verringerung der Sterblichkeitsraten dokumentiert [8]. Abgesehen von der frühzeitigen Gabe von Antibiotika gibt es keine wirksame eigenständige oder adjuvante pharmakologische Intervention, um das Überleben bei Patienten mit schwerer Sepsis zu verbessern.

Es wird angenommen, dass das Ausmaß der durch eine auslösende Infektion ausgelösten Immundysfunktion mit der Schwere der Sepsis korreliert. Kürzlich wurde gezeigt, dass Schlüsselzellen des Immunsystems den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) exprimieren [9]. Zusätzlich regulieren durch VDR aktivierte Makrophagen und Neutrophile die Expression von endogenen antimikrobiellen Peptiden (AMPs), die gegen ein breites Spektrum von Infektionserregern aktiv sind [10]. AMPs, die vom Vitamin-D-Status beeinflusst werden, stellen wahrscheinlich eine wichtige erste Verteidigungslinie gegen das Eindringen von Mikroben dar. Während zirkulierendes 25-Hydroxyvitamin D (25OHD) der am häufigsten vorkommende Vitamin-D-Metabolit ist [11], sind unter normalen Umständen 85–90 % von 25OHD fest an Vitamin-D-bindendes Protein (DBP) gebunden und stehen währenddessen nicht zur Aktivierung der angeborenen Immunantwort zur Verfügung akuter Stress [12]. Die restlichen 10–15 % sind besser bioverfügbar (b25OHD) und bestehen aus den freien und albumingebundenen Komponenten von 25OHD. Flüssigkeitsbelastung, Albuminverschwendung und erhöhte DBP-Expression während einer kritischen Erkrankung können die 25OHD-Homöostase beeinflussen [13].

Ein niedriger Vitamin-D-Status (25OHD <20ng/ml) ist mit einer erhöhten Sterblichkeit bei kritischen Erkrankungen verbunden [14]. 40 bis 70 % der septischen Patienten haben einen niedrigen Vitamin-D-Status [15-17], jedoch ist wenig über die Auswirkungen einer Vitamin-D3- (vitD3-) Supplementierung auf diese Patientenpopulation bekannt. Daher schlagen die Forscher eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie vor, um die Hypothese zu testen, dass eine frühzeitige, schnelle Korrektur eines niedrigen Vitamin-D-Status als Ergänzung zu etablierten Behandlungsrichtlinien die klinischen Ergebnisse verbessern und das Immunprofil messbar verändern wird Patienten mit schwerer Sepsis. Die Patienten erhalten innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten einer schweren Sepsis eine Einzeldosis vitD3 (400.000 IE) oder Placebo (n=300/Arm), gefolgt von wöchentlichen Dosen von vitD3 (25.000 IE) bzw. Placebo bis zu 90 Tage, um klinische Ergebnisse und wichtige Biomarker zu bewerten.

ZIEL 1: Bestimmung, ob eine frühzeitige Gabe von vitD3 (im Vergleich zu Placebo) die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit niedrigem Vitamin-D-Status und schwerer Sepsis verbessert. Hypothese 1a: Frühes vitD3 verringert die 90-Tage-Sterblichkeit nach Beginn einer schweren Sepsis (Primärer Endpunkt). Hypothese 1b: Frühzeitiges vitD3 verringert die Bewertungswerte für sequentielles Organversagen in den ersten 5 Tagen nach Beginn einer schweren Sepsis. Hypothese 1c: Frühes vitD3 verringert die Entlassungsrate außerhalb des Hauses bei denjenigen, die eine schwere Sepsis überleben.

ZIEL 2: Bestimmung, ob eine frühzeitige Verabreichung von vitD3 (im Vergleich zu Placebo) b25OHD, AMPs und wichtige Zytokine bei Patienten mit niedrigem Vitamin-D-Status und schwerer Sepsis moduliert. Hypothese 2a: Frühes vitD3 erhöht b25OHD in den ersten 5 Tagen nach Beginn einer schweren Sepsis. Hypothese 2b: Frühes vitD3 erhöht die Expression von AMPs, Cathelicidin (LL-37) und β-Defensin (hBD-2). Hypothese 2c: Frühes vitD3 verringert die Expression von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1β, IL-6) und erhöht die Expression von anti-immunoparalytischen Zytokinen (IL-10, IFN-γ).

Schwere Sepsis ist ein erhebliches Problem der öffentlichen Gesundheit mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten. Ein NIH-Sepsis-Workshop aus dem Jahr 2010 identifizierte tiefe Lücken im Verständnis der angeborenen Wirtsimmunantworten bei Sepsis und betonte die Notwendigkeit neuartiger Therapien [18]. Die vorgeschlagene Studie ist gut geeignet, um zu untersuchen, ob die Immunmodulation mit vitD3 das Überleben nach schwerer Sepsis verbessert. Durch die Optimierung der endogenen Wirtsreaktionen auf Infektionen gehen die Forscher davon aus, dass die vitD3-Ergänzung die lebensrettende Wirkung der derzeitigen Therapien für schwere Sepsis verstärken wird. Darüber hinaus werden die Forscher mehrere Vitamin-D-bezogene Biomarker untersuchen, die zukünftige therapeutische Ziele identifizieren könnten. Die Studie wird von einem sehr erfahrenen Team durchgeführt, dem Experten für Vitamin D, Sepsis, Intensivmedizin und klinische Studien angehören; Sie haben mehrere klinische Studien zu Vitamin D bei kritisch kranken Patienten erfolgreich durchgeführt.