严重脓毒症患者的维生素 D 状况 (ViDISS)

脓毒症是一种使感染复杂化的临床实体[1]。 如果不及早识别和及时管理，它会迅速发展为严重败血症、败血性休克，并最终导致多器官功能障碍综合征。 严重败血症的发病率在每 100,000 人 300 至 1000 例之间 [2]，并且由于人口老龄化、慢性病负担增加以及侵入性手术、化疗和免疫抑制剂的更多使用，预计每年都会增加 [3] . 严重脓毒症是危重患者死亡的主要原因，每年的医疗费用超过 160 亿美元 [4]。 尽管脓毒症的临床指南不断发展 [5-7]，并且进行了大量研究，但在过去二十年中，病死率仅略有下降 [8]。 除了早期给予抗生素外，没有有效的独立或辅助药物干预来提高严重脓毒症患者的生存率。

由感染引发的免疫功能障碍的程度被认为与脓毒症的严重程度相关。 最近，免疫系统的关键细胞被证明可以表达维生素 D 受体 (VDR) [9]。 此外，通过 VDR 激活的巨噬细胞和嗜中性粒细胞上调内源性抗菌肽 (AMP) 的表达，这些抗菌肽对广谱感染因子具有活性 [10]。 受维生素 D 状态影响的 AMP 可能是抵御微生物入侵的重要第一道防线。 虽然循环中的 25-羟基维生素 D (25OHD) 是最丰富的维生素 D 代谢物 [11]，但在正常情况下，85-90% 的 25OHD 与维生素 D 结合蛋白 (DBP) 紧密结合，无法激活先天免疫反应急性应激 [12]。 其余 10-15% 更易于生物利用 (b25OHD)，由 25OHD 的游离和白蛋白结合成分组成。 危重病期间的液体负荷、白蛋白消耗和 DBP 表达增加可能会影响 25OHD 稳态 [13]。

低维生素 D 状态 (25OHD <20ng/mL) 与危重病死亡率增加有关 [14]。 40% 到 70% 的脓毒症患者维生素 D 水平较低 [15-17]，但人们对补充维生素 D3 (vitD3) 对这一患者群体的影响知之甚少。 因此，研究人员提出了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以检验以下假设：早期、快速纠正低维生素 D 状态，作为既定治疗指南的辅助手段，将改善临床结果并显着改变免疫状况严重败血症患者。 患者将在新发严重败血症的 24 小时内被分配到单剂量的 vitD3（400,000 IU）或安慰剂（n=300/组），随后每周分别接受剂量的 vitD3（25,000 IU）或安慰剂，最多90 天评估临床结果和关键生物标志物。

目标 1：确定早期服用 vitD3（与安慰剂相比）是否能改善维生素 D 状态低下和严重败血症患者的临床结果。 假设 1a：早期 vitD3 可降低严重败血症发作后的 90 天死亡率（主要结果）。 假设 1b：早期 vitD3 在严重脓毒症发作后的前 5 天内降低连续器官衰竭评估评分。 假设 1c：早期 vitD3 降低了严重脓毒症幸存者的非家庭出院率。

目标 2：确定早期给予 vitD3（与安慰剂相比）是否能调节低维生素 D 状态和严重败血症患者的 b25OHD、AMP 和关键细胞因子。 假设 2a：早期 vitD3 在严重脓毒症发作后的前 5 天增加 b25OHD。 假设 2b：早期 vitD3 增加 AMP、导管素 (LL-37) 和 β-防御素 (hBD-2) 的表达。 假设 2c：早期 vitD3 降低促炎细胞因子（IL-1β、IL-6）并增加抗免疫麻痹细胞因子（IL-10、IFN-γ）的表达。

严重败血症是一个重大的公共卫生问题，治疗选择有限。 2010 年 NIH 脓毒症研讨会确定了在了解脓毒症先天宿主免疫反应方面的深度差距，并强调了对新疗法的需求 [18]。 拟议的试验有足够的能力来研究用 vitD3 进行免疫调节是否可以改善严重脓毒症后的存活率。 通过优化内源性宿主对感染的反应，研究人员预计 vitD3 补充剂将增强当前治疗严重败血症的挽救生命的影响。 此外，研究人员将研究几种与维生素 D 相关的生物标志物，这可能会确定未来的治疗目标。 该试验将由一支经验丰富的团队进行，其中包括维生素 D、败血症、重症监护和临床试验方面的专家；他们已经成功地在重症患者中开展了多项维生素 D 临床研究。