Estado de la vitamina D en pacientes con sepsis grave (ViDISS)

La sepsis es una entidad clínica que complica las infecciones [1]. Sin un reconocimiento temprano y un manejo oportuno, puede progresar rápidamente a sepsis grave, shock séptico y culminar en un síndrome de disfunción multiorgánica. La incidencia de sepsis grave es de 300 a 1000 casos por cada 100 000 personas [2] y se prevé que aumente anualmente debido al envejecimiento de la población, el aumento de la carga de enfermedades crónicas y un mayor uso de procedimientos invasivos, quimioterapia y agentes inmunosupresores [3] . La sepsis grave es la principal causa de mortalidad en pacientes en estado crítico, con costos de atención médica que superan los $ 16 mil millones anuales [4]. A pesar de la evolución de las pautas clínicas para la sepsis [5-7] y la intensa investigación, solo se ha documentado una reducción modesta en las tasas de letalidad en las últimas dos décadas [8]. Aparte de la administración temprana de antibióticos, no existe una intervención farmacológica independiente o adyuvante eficaz para mejorar la supervivencia en pacientes con sepsis grave.

Se cree que el grado de disfunción inmunitaria precipitado por una infección desencadenante se correlaciona con la gravedad de la sepsis. Recientemente, se demostró que células clave del sistema inmunitario expresan el receptor de vitamina D (VDR) [9]. Además, los macrófagos y neutrófilos activados a través de VDR regulan al alza la expresión de péptidos antimicrobianos endógenos (AMP) que son activos contra un amplio espectro de agentes infecciosos [10]. Los AMP, influenciados por el estado de la vitamina D, probablemente representan una importante primera línea de defensa contra la invasión microbiana. Si bien la 25-hidroxivitamina D (25OHD) circulante es el metabolito de vitamina D más abundante [11], en circunstancias normales, el 85-90 % de la 25OHD está estrechamente unida a la proteína de unión a la vitamina D (DBP) y no está disponible para activar las respuestas inmunitarias innatas durante estrés agudo [12]. El 10-15% restante es más fácilmente biodisponible (b25OHD) y está compuesto por los componentes libres y unidos a albúmina de 25OHD. La carga de líquidos, la pérdida de albúmina y el aumento de la expresión de la PAD durante una enfermedad crítica pueden afectar la homeostasis de la 25OHD [13].

El estado bajo de vitamina D (25OHD <20 ng/mL) se asocia con una mayor mortalidad en enfermedades críticas [14]. Entre el 40 % y el 70 % de los pacientes sépticos tienen un nivel bajo de vitamina D [15-17]; sin embargo, se sabe poco sobre el impacto de la suplementación con vitamina D3 (vitD3) en esta población de pacientes. Como tal, los investigadores proponen un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para probar la hipótesis de que la corrección temprana y rápida del estado bajo de vitamina D, como complemento de las pautas de tratamiento establecidas, mejorará los resultados clínicos y alterará de manera medible el perfil inmunológico en pacientes con sepsis severa. Los pacientes serán asignados a una dosis única de vitD3 (400 000 UI) o placebo (n=300/brazo) dentro de las 24 horas posteriores a la sepsis grave de nueva aparición, seguida de dosis semanales de vitD3 (25 000 UI) o placebo, respectivamente, hasta 90 días para evaluar resultados clínicos y biomarcadores clave.

OBJETIVO 1: Determinar si la administración temprana de vitD3 (frente a placebo) mejora los resultados clínicos en pacientes con niveles bajos de vitamina D y sepsis grave. Hipótesis 1a: la vitD3 temprana disminuye la mortalidad a los 90 días después del inicio de la sepsis grave (Resultado primario). Hipótesis 1b: la vitD3 temprana disminuye las puntuaciones de evaluación de falla orgánica secuencial en los primeros 5 días después del inicio de la sepsis grave. Hipótesis 1c: La vitD3 temprana disminuye la tasa de alta no domiciliaria en aquellos que sobreviven a la sepsis grave.

OBJETIVO 2: Determinar si la administración temprana de vitD3 (frente a placebo) modula b25OHD, AMP y citoquinas clave en pacientes con niveles bajos de vitamina D y sepsis grave. Hipótesis 2a: La vitD3 precoz aumenta la b25OHD en los primeros 5 días tras el inicio de la sepsis grave. Hipótesis 2b: la vitD3 temprana aumenta la expresión de AMP, catelicidina (LL-37) y β-defensina (hBD-2). Hipótesis 2c: la vitD3 temprana disminuye la expresión de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6) y aumenta la expresión de citoquinas antiinmunoparalíticas (IL-10, IFN-γ).

La sepsis grave es un importante problema de salud pública con opciones de tratamiento limitadas. Un taller de NIH de 2010 sobre sepsis identificó brechas profundas en la comprensión de las respuestas inmunitarias innatas del huésped en la sepsis y enfatizó la necesidad de nuevas terapias [18]. El ensayo propuesto está bien diseñado para investigar si la inmunomodulación con vitD3 mejora la supervivencia después de una sepsis grave. Al optimizar las respuestas endógenas del huésped a la infección, los investigadores anticipan que la suplementación con vitD3 aumentará el impacto de las terapias actuales para salvar vidas contra la sepsis grave. Además, los investigadores investigarán varios biomarcadores relacionados con la vitamina D, que pueden identificar futuras dianas terapéuticas. El ensayo será realizado por un equipo altamente experimentado que incluye expertos en vitamina D, sepsis, cuidados intensivos y ensayos clínicos; han llevado a cabo con éxito varios estudios clínicos de vitamina D en pacientes críticos.