D-vitaminstatus hos patienter med svær sepsis (ViDISS)

Sepsis er en klinisk enhed, der komplicerer infektioner [1]. Uden tidlig anerkendelse og rettidig behandling kan det hurtigt udvikle sig til svær sepsis, septisk shock og kulminere i multipelt organ dysfunktionssyndrom. Hyppigheden af ​​alvorlig sepsis er mellem 300 og 1000 tilfælde pr. 100.000 personer [2] og forventes at stige årligt på grund af en aldrende befolkning, stigende byrde af kronisk sygdom og større brug af invasive procedurer, kemoterapi og immunsuppressive midler [3] . Alvorlig sepsis er den førende årsag til dødelighed hos kritisk syge patienter, med sundhedsudgifter på over 16 milliarder USD årligt [4]. På trods af udviklende kliniske retningslinjer for sepsis [5-7] og intens forskning, er der kun dokumenteret en beskeden reduktion i antallet af dødsfald i de sidste to årtier [8]. Bortset fra tidlig administration af antibiotika er der ingen effektiv stand-alone eller adjuverende farmakologisk intervention for at forbedre overlevelsen hos patienter med svær sepsis.

Graden af ​​immundysfunktion fremkaldt af en inciterende infektion menes at korrelere med sværhedsgraden af ​​sepsis. For nylig har nøgleceller i immunsystemet vist sig at udtrykke vitamin D-receptoren (VDR) [9]. Derudover opregulerer makrofager og neutrofiler aktiveret gennem VDR ekspression af endogene antimikrobielle peptider (AMP'er), der er aktive mod et bredt spektrum af infektiøse stoffer [10]. AMP'er, påvirket af vitamin D-status, repræsenterer sandsynligvis en vigtig førstelinje i forsvaret mod mikrobiel invasion. Mens cirkulerende 25-hydroxyvitamin D (25OHD) er den mest udbredte vitamin D-metabolit [11], er 85-90% af 25OHD under normale omstændigheder tæt bundet til vitamin D-bindende protein (DBP) og er ikke tilgængelig til at aktivere medfødte immunresponser under akut stress [12]. De resterende 10-15 % er lettere biotilgængelige (b25OHD) og er sammensat af de frie og albuminbundne komponenter af 25OHD. Væskebelastning, albuminspild og øget DBP-ekspression under kritisk sygdom kan påvirke 25OHD-homeostase [13].

Lav D-vitaminstatus (25OHD <20ng/ml) er forbundet med øget dødelighed ved kritisk sygdom [14]. Fyrre til 70 % af septiske patienter har lav D-vitaminstatus [15-17], men der er ikke meget kendt om virkningen af ​​vitamin D3 (vitD3) tilskud i denne patientpopulation. Som sådan foreslår efterforskerne et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg for at teste hypotesen om, at tidlig, hurtig korrektion af lav D-vitaminstatus, som et supplement til etablerede behandlingsretningslinjer, vil forbedre kliniske resultater og målbart ændre immunprofilen i patienter med svær sepsis. Patienterne vil blive tildelt en enkelt dosis vitD3 (400.000 IE) eller placebo (n=300/arm) inden for 24 timer efter nyopstået alvorlig sepsis, efterfulgt af ugentlige doser af henholdsvis vitD3 (25.000 IE) eller placebo op til 90 dage til at vurdere kliniske resultater og vigtige biomarkører.

MÅL 1: At afgøre, om tidlig administration af vitD3 (vs. placebo) forbedrer de kliniske resultater hos patienter med lav D-vitaminstatus og svær sepsis. Hypotese 1a: Tidlig vitD3 reducerer 90-dages dødelighed efter indtræden af ​​svær sepsis (Primært udfald). Hypotese 1b: Tidlig vitD3 reducerer sekventielle organsvigtvurderingsscore i de første 5 dage efter indtræden af ​​alvorlig sepsis. Hypotese 1c: Tidlig vitD3 reducerer udledningshastigheden uden for hjemmet hos dem, der overlever alvorlig sepsis.

MÅL 2: At bestemme, om tidlig administration af vitD3 (vs. placebo) modulerer b25OHD, AMP'er og nøglecytokiner hos patienter med lav D-vitaminstatus og svær sepsis. Hypotese 2a: Tidlig vitD3 øger b25OHD i de første 5 dage efter debut af svær sepsis. Hypotese 2b: Tidlig vitD3 øger ekspression af AMP'er, cathelicidin (LL-37) og β-defensin (hBD-2). Hypotese 2c: Tidlig vitD3 nedsætter pro-inflammatorisk cytokin (IL-1β, IL-6) og øger anti-immunoparlytisk cytokin (IL-10, IFN-y) ekspression.

Alvorlig sepsis er et betydeligt folkesundhedsproblem med begrænsede behandlingsmuligheder. En NIH-workshop i 2010 om sepsis identificerede dybe huller i forståelsen af ​​medfødte værtsimmunresponser i sepsis og understregede behovet for nye terapier [18]. Det foreslåede forsøg er veldrevet til at undersøge, om immunmodulering med vitD3 forbedrer overlevelsen efter alvorlig sepsis. Ved at optimere endogene værtsreaktioner på infektion, forventer forskerne, at vitD3-tilskud vil øge den livreddende virkning af nuværende behandlinger for svær sepsis. Desuden vil efterforskerne undersøge flere vitamin D-relaterede biomarkører, som kan identificere fremtidige terapeutiske mål. Forsøget vil blive udført af et meget erfarent team, der omfatter eksperter i D-vitamin, sepsis, kritisk pleje og kliniske forsøg; de har med succes gennemført adskillige kliniske undersøgelser af D-vitamin hos kritisk syge patienter.