Stav vitaminu D u pacientů s těžkou sepsí (ViDISS)

Sepse je klinická jednotka, která komplikuje infekce [1]. Bez včasného rozpoznání a včasné léčby může rychle progredovat do těžké sepse, septického šoku a vyvrcholit v syndrom multiorgánové dysfunkce. Incidence těžké sepse se pohybuje mezi 300 až 1000 případy na 100 000 osob [2] a předpokládá se, že se bude každoročně zvyšovat v důsledku stárnutí populace, zvyšující se zátěže chronickými onemocněními a většímu používání invazivních postupů, chemoterapie a imunosupresiv [3]. . Těžká sepse je hlavní příčinou úmrtnosti kriticky nemocných pacientů s náklady na zdravotní péči přesahujícími 16 miliard USD ročně [4]. Navzdory vyvíjejícím se klinickým doporučeným postupům pro sepsi [5–7] a intenzivnímu výzkumu bylo v posledních dvou desetiletích dokumentováno pouze mírné snížení úmrtnosti [8]. Kromě časného podávání antibiotik neexistuje žádná účinná samostatná nebo adjuvantní farmakologická intervence ke zlepšení přežití u pacientů s těžkou sepsí.

Předpokládá se, že stupeň imunitní dysfunkce vyvolané vyvolávající infekcí koreluje se závažností sepse. Nedávno bylo prokázáno, že klíčové buňky imunitního systému exprimují receptor vitamínu D (VDR) [9]. Kromě toho makrofágy a neutrofily aktivované prostřednictvím VDR up-regulují expresi endogenních antimikrobiálních peptidů (AMP), které jsou aktivní proti širokému spektru infekčních agens [10]. AMP, ovlivněné stavem vitaminu D, pravděpodobně představují důležitou první linii obrany proti mikrobiální invazi. Zatímco cirkulující 25-hydroxyvitamin D (25OHD) je nejhojnějším metabolitem vitaminu D [11], za normálních okolností je 85–90 % 25OHD pevně vázáno na protein vázající vitamin D (DBP) a není k dispozici pro aktivaci vrozených imunitních reakcí během akutní stres [12]. Zbývajících 10-15 % je snadněji biologicky dostupných (b25OHD) a je složeno z volných a na albumin vázaných složek 25OHD. Zatížení tekutinou, plýtvání albuminem a zvýšená exprese DBP během kritického onemocnění mohou ovlivnit homeostázu 25OHD [13].

Nízký stav vitaminu D (25OHD < 20 ng/ml) je spojen se zvýšenou mortalitou u kritických onemocnění [14]. 40 až 70 % septických pacientů má nízký stav vitaminu D [15–17], ale o vlivu suplementace vitaminem D3 (vitD3) na tuto populaci pacientů je známo jen málo. Vyšetřovatelé jako takové navrhují randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, aby ověřili hypotézu, že včasná a rychlá korekce nízkého stavu vitaminu D jako doplněk zavedených pokynů pro léčbu zlepší klinické výsledky a měřitelně změní imunitní profil pacientů s těžkou sepsí. Pacienti budou zařazeni do jedné dávky vitD3 (400 000 IU) nebo placeba (n=300/rameno) během 24 hodin od nově vzniklé těžké sepse, po níž budou následovat týdenní dávky vitD3 (25 000 IU) nebo placeba až do výše 90 dní na posouzení klinických výsledků a klíčových biomarkerů.

CÍL 1: Zjistit, zda časné podání vitD3 (vs. placebo) zlepšuje klinické výsledky u pacientů s nízkým stavem vitaminu D a těžkou sepsí. Hypotéza 1a: Časný vitD3 snižuje 90denní mortalitu po nástupu těžké sepse (primární výsledek). Hypotéza 1b: Časný vitD3 snižuje skóre hodnocení sekvenčního selhání orgánů v prvních 5 dnech po nástupu těžké sepse. Hypotéza 1c: Časný vitD3 snižuje míru propouštění mimo domov u těch, kteří přežili těžkou sepsi.

CÍL 2: Zjistit, zda časné podávání vitD3 (vs. placebo) moduluje b25OHD, AMP a klíčové cytokiny u pacientů s nízkým stavem vitaminu D a těžkou sepsí. Hypotéza 2a: Časný vitD3 zvyšuje b25OHD během prvních 5 dnů po začátku těžké sepse. Hypotéza 2b: Časný vitD3 zvyšuje expresi AMP, katelicidinu (LL-37) a β-defensinu (hBD-2). Hypotéza 2c: Časný vitD3 snižuje prozánětlivý cytokin (IL-1β, IL-6) a zvyšuje expresi antiimunoparalytického cytokinu (IL-10, IFN-γ).

Těžká sepse je závažným problémem veřejného zdraví s omezenými možnostmi léčby. Workshop NIH o sepsi v roce 2010 identifikoval hluboké mezery v chápání vrozených imunitních reakcí hostitele při sepsi a zdůraznil potřebu nových terapií [18]. Navrhovaná studie má dobrý vliv na to, aby zjistila, zda imunomodulace s vitD3 zlepšuje přežití po těžké sepsi. Optimalizací endogenních reakcí hostitele na infekci vědci předpokládají, že suplementace vitD3 zvýší život zachraňující dopad současných terapií těžké sepse. Kromě toho budou výzkumníci zkoumat několik biomarkerů souvisejících s vitaminem D, které mohou identifikovat budoucí terapeutické cíle. Zkoušku bude provádět vysoce zkušený tým, který zahrnuje odborníky na vitamín D, sepsi, kritickou péči a klinické studie; úspěšně provedli několik klinických studií vitaminu D u kriticky nemocných pacientů.