Статус витамина D у пациентов с тяжелым сепсисом (ViDISS)

Сепсис — клиническая форма, осложняющая инфекции [1]. Без раннего выявления и своевременного лечения он может быстро прогрессировать до тяжелого сепсиса, септического шока и завершиться синдромом полиорганной дисфункции. Заболеваемость тяжелым сепсисом составляет от 300 до 1000 случаев на 100 000 человек [2] и, по прогнозам, будет ежегодно увеличиваться из-за старения населения, увеличения бремени хронических заболеваний и более широкого использования инвазивных процедур, химиотерапии и иммунодепрессантов [3]. . Тяжелый сепсис является основной причиной смертности у пациентов в критическом состоянии, при этом расходы на здравоохранение превышают 16 миллиардов долларов в год [4]. Несмотря на развитие клинических руководств по сепсису [5-7] и интенсивные исследования, за последние два десятилетия было зарегистрировано лишь незначительное снижение летальности [8]. Помимо раннего назначения антибиотиков, не существует эффективных автономных или адъювантных фармакологических вмешательств для улучшения выживаемости пациентов с тяжелым сепсисом.

Считается, что степень иммунной дисфункции, вызванной провоцирующей инфекцией, коррелирует с тяжестью сепсиса. Недавно было показано, что ключевые клетки иммунной системы экспрессируют рецептор витамина D (VDR) [9]. Кроме того, макрофаги и нейтрофилы, активированные с помощью VDR, усиливают экспрессию эндогенных антимикробных пептидов (AMP), которые активны против широкого спектра инфекционных агентов [10]. АМП, на которые влияет статус витамина D, вероятно, представляют собой важную первую линию защиты от микробной инвазии. Хотя циркулирующий 25-гидроксивитамин D (25OHD) является наиболее распространенным метаболитом витамина D [11], в нормальных условиях 85-90% 25OHD прочно связано с белком, связывающим витамин D (DBP), и недоступно для активации врожденных иммунных реакций во время острый стресс [12]. Остальные 10-15% являются более биодоступными (b25OHD) и состоят из свободных и связанных с альбумином компонентов 25OHD. Нагрузка жидкостью, потеря альбумина и повышенная экспрессия DBP во время критического состояния могут влиять на гомеостаз 25OHD [13].

Низкий статус витамина D (25OHD <20 нг/мл) связан с повышенной смертностью при критических состояниях [14]. От 40 до 70% пациентов с сепсисом имеют низкий статус витамина D [15-17], однако мало что известно о влиянии добавок витамина D3 (vitD3) на эту популяцию пациентов. Таким образом, исследователи предлагают рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для проверки гипотезы о том, что ранняя и быстрая коррекция низкого уровня витамина D в качестве дополнения к установленным рекомендациям по лечению улучшит клинические результаты и заметно изменит иммунный профиль у больных с тяжелым сепсисом. Пациентам будет назначена однократная доза vitD3 (400 000 МЕ) или плацебо (n=300/группа) в течение 24 часов после возникновения тяжелого сепсиса с последующим еженедельным введением vitD3 (25 000 МЕ) или плацебо, соответственно, до 90 дней для оценки клинических результатов и ключевых биомаркеров.

ЦЕЛЬ 1: определить, улучшает ли раннее введение витамина D3 (по сравнению с плацебо) клинические исходы у пациентов с низким уровнем витамина D и тяжелым сепсисом. Гипотеза 1а. Ранний прием vitD3 снижает 90-дневную смертность после начала тяжелого сепсиса (основной результат). Гипотеза 1b. Ранний прием vitD3 снижает показатели последовательной оценки органной недостаточности в первые 5 дней после начала тяжелого сепсиса. Гипотеза 1c: Ранний прием vitD3 снижает частоту внедомашних выписок у тех, кто перенес тяжелый сепсис.

ЦЕЛЬ 2: определить, модулирует ли раннее введение vitD3 (по сравнению с плацебо) b25OHD, AMP и ключевые цитокины у пациентов с низким статусом витамина D и тяжелым сепсисом. Гипотеза 2а: ранний vitD3 увеличивает b25OHD в первые 5 дней после начала тяжелого сепсиса. Гипотеза 2b: ранний vitD3 увеличивает экспрессию AMP, кателицидина (LL-37) и β-дефензина (hBD-2). Гипотеза 2c: ранний vitD3 снижает экспрессию провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6) и увеличивает экспрессию антииммунопаралитических цитокинов (IL-10, IFN-γ).

Тяжелый сепсис представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения с ограниченными возможностями лечения. Семинар NIH 2010 года по сепсису выявил глубокие пробелы в понимании врожденных иммунных реакций хозяина при сепсисе и подчеркнул необходимость новых методов лечения [18]. Предлагаемое исследование имеет достаточно возможностей для изучения того, улучшает ли иммуномодуляция с помощью vitD3 выживаемость после тяжелого сепсиса. Исследователи ожидают, что за счет оптимизации эндогенных реакций хозяина на инфекцию добавление витамина D3 усилит спасительное воздействие современных методов лечения тяжелого сепсиса. Кроме того, исследователи изучат несколько биомаркеров, связанных с витамином D, которые могут определить будущие терапевтические цели. Испытание будет проводиться высококвалифицированной командой, в которую входят эксперты по витамину D, сепсису, интенсивной терапии и клиническим испытаниям; они успешно провели несколько клинических исследований витамина D у пациентов в критическом состоянии.