Vitamin D-status hos pasienter med alvorlig sepsis (ViDISS)

Sepsis er en klinisk enhet som kompliserer infeksjoner [1]. Uten tidlig anerkjennelse og rettidig behandling kan det raskt utvikle seg til alvorlig sepsis, septisk sjokk og kulminere i multippelorgandysfunksjonssyndrom. Forekomsten av alvorlig sepsis er mellom 300 og 1000 tilfeller per 100 000 personer [2] og anslås å øke årlig på grunn av en aldrende befolkning, økende byrde av kronisk sykdom og større bruk av invasive prosedyrer, kjemoterapi og immunsuppressive midler [3] . Alvorlig sepsis er den viktigste årsaken til dødelighet hos kritisk syke pasienter, med helsekostnader som overstiger 16 milliarder dollar årlig [4]. Til tross for utvikling av kliniske retningslinjer for sepsis [5-7], og intens forskning, har bare en beskjeden reduksjon i dødelighetstall blitt dokumentert de siste to tiårene [8]. Bortsett fra tidlig administrering av antibiotika, er det ingen effektiv frittstående eller adjuvant farmakologisk intervensjon for å forbedre overlevelsen hos pasienter med alvorlig sepsis.

Graden av immundysfunksjon utløst av en inciterende infeksjon antas å korrelere med alvorlighetsgraden av sepsis. Nylig ble nøkkelceller i immunsystemet vist å uttrykke vitamin D-reseptoren (VDR) [9]. I tillegg oppregulerer makrofager og nøytrofiler aktivert gjennom VDR ekspresjon av endogene antimikrobielle peptider (AMP) som er aktive mot et bredt spekter av smittestoffer [10]. AMP-er, påvirket av vitamin D-status, representerer sannsynligvis en viktig førstelinje i forsvar mot mikrobiell invasjon. Mens sirkulerende 25-hydroksyvitamin D (25OHD) er den mest utbredte vitamin D-metabolitten [11], under normale omstendigheter, er 85-90 % av 25OHD tett bundet til vitamin D-bindende protein (DBP) og er utilgjengelig for å aktivere medfødte immunresponser under akutt stress [12]. De resterende 10-15 % er lettere biotilgjengelig (b25OHD), og er sammensatt av de frie og albuminbundne komponentene til 25OHD. Væskebelastning, albuminsvinn og økt DBP-ekspresjon under kritisk sykdom kan påvirke 25OHD-homeostase [13].

Lav vitamin D-status (25OHD <20ng/ml) er assosiert med økt dødelighet ved kritisk sykdom [14]. Førti til 70 % av septiske pasienter har lav vitamin D-status [15-17], men lite er kjent om virkningen av vitamin D3 (vitD3)-tilskudd i denne pasientpopulasjonen. Som sådan foreslår etterforskerne en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie for å teste hypotesen om at tidlig, rask korreksjon av lav vitamin D-status, som et supplement til etablerte behandlingsretningslinjer, vil forbedre kliniske resultater og målbart endre immunprofilen i pasienter med alvorlig sepsis. Pasienter vil bli tildelt en enkeltdose av vitD3 (400 000 IE) eller placebo (n=300/arm) innen 24 timer etter nyoppstått alvorlig sepsis, etterfulgt av ukentlige doser av henholdsvis vitD3 (25 000 IE) eller placebo opp til 90 dager til å vurdere kliniske utfall og viktige biomarkører.

MÅL 1: Å bestemme om tidlig administrering av vitD3 (vs placebo) forbedrer kliniske resultater hos pasienter med lav vitamin D-status og alvorlig sepsis. Hypotese 1a: Tidlig vitD3 reduserer 90-dagers dødelighet etter utbruddet av alvorlig sepsis (Primært utfall). Hypotese 1b: Tidlig vitD3 reduserer sekvensiell organsviktvurdering i de første 5 dagene etter utbruddet av alvorlig sepsis. Hypotese 1c: Tidlig vitD3 reduserer utskrivningsraten utenfor hjemmet hos de som overlever alvorlig sepsis.

MÅL 2: Å bestemme om tidlig administrering av vitD3 (vs placebo) modulerer b25OHD, AMP og nøkkelcytokiner hos pasienter med lav vitamin D-status og alvorlig sepsis. Hypotese 2a: Tidlig vitD3 øker b25OHD de første 5 dagene etter utbruddet av alvorlig sepsis. Hypotese 2b: Tidlig vitD3 øker ekspresjonen av AMP, cathelicidin (LL-37) og β-defensin (hBD-2). Hypotese 2c: Tidlig vitD3 reduserer pro-inflammatorisk cytokin (IL-1β, IL-6) og øker ekspresjon av anti-immunoparlytisk cytokin (IL-10, IFN-y).

Alvorlig sepsis er et betydelig folkehelseproblem med begrensede behandlingsmuligheter. En NIH-workshop om sepsis i 2010 identifiserte dype hull i forståelsen av medfødt vertsimmunrespons ved sepsis og understreket behovet for nye terapier [18]. Den foreslåtte studien er godt drevet for å undersøke om immunmodulering med vitD3 forbedrer overlevelsen etter alvorlig sepsis. Ved å optimalisere endogene vertsresponser på infeksjon, forventer forskerne at vitD3-tilskudd vil forsterke den livreddende effekten av nåværende terapier for alvorlig sepsis. Videre vil etterforskerne undersøke flere vitamin D-relaterte biomarkører, som kan identifisere fremtidige terapeutiske mål. Forsøket vil bli utført av et svært erfarent team som inkluderer eksperter innen vitamin D, sepsis, kritisk behandling og kliniske studier; de har med suksess utført flere kliniske studier av vitamin D hos kritisk syke pasienter.