Canagliflozin (Invokana™) vs. ラマダン中の 2 型糖尿病に対する標準的な二重療法レジメン (Can Do)

世界には 10 億人以上のイスラム教徒がおり、その大多数がラマダンに参加しています。 イスラム教徒の人口が多いいくつかの国での糖尿病の有病率は、都市化と社会経済的発展の結果として毎年 10% ずつ増加している西洋諸国で観察された率と同様です。 ラマダンの遵守は、この広く支持されている宗教を構成する 5 つの主要な柱の 1 つであるイスラム教のアイデンティティの不可欠な部分です。 ラマダンを観察しているイスラム教徒は、この聖なる月に日の出から日没まで断食する必要があります。 ラマダンのタイミングは、毎年 10 日早くなる太陰暦に従います。これは、断食期間が何年も連続して夏季と一致し、その後冬季に移行することを意味します。 夏の間、ラマダンは最も長い日照時間で行われる可能性があり、この時期に断食する糖尿病患者にとってより大きな影響とリスクがあります.

クルアーンは「病気の」人々を断食の義務から免除していますが、糖尿病の多くのイスラム教徒は自分が病気であるとは考えておらず、断食に熱心です. 13 のイスラム教国を対象とした最近の疫学研究では、1 型糖尿病 (T1DM) 患者の 43% と 2 型糖尿病 (T2DM) 患者の 79% がこの宗教的期間に断食したことが報告されています。

イスラム教徒がラマダン中に糖尿病の断食を行うことへの懸念は、宗教指導者によって認識されており、実際、2009 年には画期的な出来事が見られました。 声明は、イスラム会議機構の国際イスラム フィクフ アカデミー評議会の第 19 回会合で出された。 簡単に言えば、糖尿病患者は、2005 年に発表された専門家の推奨に沿って 4 つのカテゴリーに分類されました。 カテゴリー 1 と 2 には、重篤な合併症のリスクが非常に高い糖尿病患者と、絶食による合併症のリスクが高い糖尿病患者がそれぞれ含まれます。 これらの 2 つのグループは、ラマダンの遵守を免除されています。 カテゴリー3と4には、合併症のリスクが中程度の糖尿病患者と、絶食による合併症のリスクが低い糖尿病患者が含まれます. 後者の 2 つのグループは、ラマダンの遵守を自動的に免除されるわけではありません。 この文脈における合併症のリスクは、特に低血糖イベントの可能性を指し、糖尿病に関連する他の急性疾患、腎透析患者、妊娠中の糖尿病の女性、大血管疾患の患者、および一人暮らしでインスリンを使用している人が含まれます。治療または経口インスリン分泌促進薬。 さらに、1 型糖尿病患者はすべてカテゴリー 1 に分類されます。 ただし、例えば高血糖症や血糖コントロールの悪化など、ラマダンの饗宴部分の影響は、この声明では考慮されていません。 さらに、これらのガイドラインが実際にどの程度守られているかは不明です。

レトロスペクティブから人口ベースの研究まで、2型糖尿病の人々に対するラマダンの影響を説明する豊富な証拠があります. しかし、ラマダンの遵守を希望する糖尿病患者の管理の指針となるエビデンスは不足しています。 この聖なる月の断食やごちそうは、糖尿病患者の健康リスクを引き起こす可能性があります。 Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 Study (「EPIDAR」) は、イスラム教徒が居住する 13 か国で実施された、大規模な人口ベースの国際的な糖尿病疫学研究です。 この研究の目的の 1 つは、糖尿病患者の健康状態とこの状態の管理に対する断食の潜在的な影響を判断することでした。 彼らは、ラマダン中の食事パターンの変化の結果として、2 型糖尿病患者の重度の低血糖のリスクが 7.5 倍 (1 か月あたり 100 件あたり 0.4 から 3 件) 増加することを観察しました。 重度の低血糖症は、入院につながる低血糖症と定義されました。 さらに、2 型糖尿病患者では、ケトアシドーシスを伴う/伴わない重度の高血糖の発生率が 5 倍に増加することが観察されました。

ラマダン中に断食する糖尿病患者のその他のリスクには、インスリンの欠乏による糖尿病性ケトアシドーシス、断食期間中の水分摂取不足による脱水、起立性低血圧、および二次的な血液粘度の増加による血栓症のリスクの増加が含まれます。脱水。 「EIPDAR」研究で 2 型糖尿病患者の 62% だけが、医療提供者から推奨を受けていると報告しました。 これらの推奨事項には、この患者集団の絶食とごちそうの潜在的な合併症を制限するために、ライフスタイル（食事と身体活動）の変更、および薬の選択と投与量の変更を含める必要があります。

2 型糖尿病の血糖降下療法とその利用可能性には大きな進歩があり、より安全な断食をサポートする可能性を秘めた糖尿病患者により多くの療法の選択肢を提供しています。 過去 10 年間に、英国 (UK) では 2 型糖尿病の治療用に 3 つの新しいクラスの治療法が認可されました。 導入された最新のクラスは、ナトリウム グルコース共輸送体 2 阻害剤 (SGLT2 阻害剤) です。 現在までに、SGLT ファミリーには 6 人の既知のメンバーがいます。 Canagliflozin (Invokana™) は、1 日 1 回の錠剤で、英国内で認可された多数の SGLT2 阻害剤の 1 つです。 この薬は 1 日 1 回経口で服用します (100 または 300mg)。 この新規薬剤の第 III 相試験では、HbA1c が 0.70 ～ 1.16% 減少し、体重が 1.8 ～ 3.7% 減少し、収縮期血圧がベースラインから 1.6 ～ 6.6mmHg (水銀柱ミリメートル) 減少したことが報告されています。 カナグリフロジン（Invokana™）は、低血糖を引き起こす固有の傾向が低いです。 重要なことに、この薬剤は忍容性が良好であると報告されており、単剤療法として、またはスルホニル尿素やメトホルミンなどの他の血糖降下療法と組み合わせて、2型糖尿病のコントロールが不十分な患者において良好な安全性プロファイルを持っています。

2016 年のラマダンは、6 月と 7 月の 1 か月間にわたって行われます。 英国のこの時期、夜明けから日没までの間、最初は約 14.5 時間、ラマダンの終わりには約 13 時間の断食があります。 これは 1 日 24 時間のかなりの部分です。したがって、このような長期間の断食は、特に投薬計画がこれに対応するように変更されていない場合、2 型糖尿病患者のリスクを高めます。 これに照らして、この研究は、メトホルミンの単剤療法に Canagliflozin (Invokana™) 療法を追加することが、HbA1c の減少 (≥ 0.3%) と体重減少 (≥1kg) という二重の複合エンドポイントを達成する上でより効果的かどうかを判断することを目的としています 3。 - ラマダン後の 4 週間。 この研究には、現在デュアル療法、具体的にはメトホルミンとスルホニル尿素、ピオグリタゾンまたはレパグリニドを併用している患者も含まれ、メトホルミンとカナグリフロジン（Invokana™）への切り替えが、以前のデュアル療法に残っている患者と比較して複合エンドポイントの達成に効果的かどうかを判断します。 体重減少、低血糖の発生率、血圧、多くの生化学的エンドポイントなど、多くの副次的結果があります。

この研究には、参加者のサブセット（15〜20人の参加者）で「FreeStyle Libre」センサーと呼ばれるFlash Glucose Monitoring System（FGMS）を使用した血糖状態の客観的測定も含まれます。 参加者は FGMS サブスタディに「オプトイン」することができ、投薬が開始される前と、ラマダン後 3 ～ 4 週間の最初のフォローアップ訪問時にデバイスが装着されます。 この研究では、サブ研究に参加している人々に、ラマダン中にデバイスを着用することも勧めます。 FGMS を使用すると、15 分ごとに取得された最大 14 日間の血糖測定値が提供され、アップロードされたデータに血糖値のしきい値を適用し、2 つの治療グループで低血糖、高血糖、または正常血糖状態で費やされた時間の割合を計算できます。

ラマダンを観察する人々の身体活動レベルの変化に関する証拠は限られています。 あまりにも弱く感じることへの恐怖のために、身体活動のレベルが低下すると広く信じられている[29]. これに対処するために、この研究では、自己報告による検証済みの国際身体活動質問票 (IPAQ) を使用することに加えて、一部の参加者 (15 ～ 20 人の参加者) でラマダン前、ラマダン中、ラマダン後の身体活動レベルを客観的に測定します。

カナグリフロジン (Invokana™) に基づく治療は、ラマダンを観察している確立された 2 型糖尿病患者が HbA1c の減少 (≥ 0.3%) と体重減少 ( ≥1kg) ラマダン後 3 ～ 4 週間。

研究デザイン

これは、2 つのコホートを使用した非盲検無作為対照試験です。

1. コホート 1 - メトホルミン単剤療法を受けている個人は、カナグリフロジン (Invokana™) またはレパグリニド、スルホニル尿素またはピオグリタゾンの追加のいずれかに無作為化 (1:1) されます。
2. コホート 2 - 二重療法 (メトホルミンとレパグリニド、スルホニル尿素またはピオグリタゾン) を受けている個人は、現在の治療を継続するか、メトホルミンとカナグリフロジン (Invokana™) に切り替えるかのいずれかに無作為化 (1:1) されます。エントリー療法（メトホルミンとピオグリタゾン、またはメトホルミンとスルホニル尿素またはレパグリニドのいずれかをそれぞれ含む単剤療法または二重療法）により、6つの層別化グループが得られます。 無作為化は、ベースライン データが収集されるまで実行されません。

コホート 1 の介入群は、メトホルミン + カナグリフロジン (Invokana™) に無作為に割り付けられた群になります。 コホート 1 の対照群は、メトホルミンの後に推奨される二次治療として、現在の米国国立衛生研究所 (NICE) のガイダンスに沿って、メトホルミンとレパグリニド、またはスルホニル尿素またはピオグリタゾンを投与するように無作為に割り付けられます。

コホート 2 の介入グループは、メトホルミンとカナグリフロジン (Invokana™) に切り替えるために無作為に割り付けられたグループになります。 コホート 2 の対照群は、現在の投薬を継続する人です。

この研究では、レスターとバーミンガムの一次医療と二次医療の両方から患者を募集します。 2016 年 2 月に募集を開始する予定ですが、この日付は、倫理委員会と規制当局の承認、および両方のサイトでの研究ガバナンスの承認を含む必要な準備の取り決めを条件としています。 すべての承認が得られ、スポンサーの「青信号」が発行された後、積極的な募集が開始されます。

ランダム化とコードの解読:- 6 つのランダム化リストがあります。 参加者識別番号は、各被験者が試験に参加するたびに順次割り当てられます。 参加者には、無作為化計画に基づく無作為化スケジュールを通じて治験薬が割り当てられます。

無作為化は、部位および導入療法（メトホルミンとピオグリタゾンまたはメトホルミンとスルホニル尿素またはレパグリニドのいずれかを含む単剤療法または二重療法）によって層別化され、4〜6の可変ブロックサイズを使用して6つのグループになります。 参加者は、メトホルミン + カナグリフロジン (Invokana™) またはメトホルミン + スルホニル尿素、またはスルホニル尿素、レパグリニドまたはピオグリタゾンの継続に 1:1 で無作為に割り付けられます。

研究治療からの参加者の中止/撤回: - 各参加者は、理由を示すことなく、また将来の治療に影響を与えることなく、いつでも研究から脱退する権利を有します。 研究者は、研究者が何らかの理由で必要であると判断した場合、いつでも参加者を研究から中止することができます。 中止の理由は、症例報告書 (CRF) に記録され、医療記録に記録されます。 参加者が有害事象のために中止された場合、治験責任医師は、有害事象が解決、安定化、または終了するまで、フォローアップ訪問または電話を手配します。

ソース データ:- ソース ドキュメントは、参加者の CRF データが取得される元のドキュメント、データ、および記録です。 これらには、病院の記録（病歴、以前および同時の投薬がCRFに要約される可能性がある）、臨床およびオフィスのカルテ、検査室および薬局の記録、日記、マイクロフィッシュ、X線写真、および通信が含まれますが、これらに限定されません. CRF エントリは、CRF が元の記録のサイトである場合 (たとえば、データの書面または電子記録が他にない場合)、ソース データと見なされます。 具体的には、この研究では、研究訪問中に収集されたすべての人体測定、アンケート、および生化学のソースドキュメントとしてCRFが使用され、生化学および人体測定結果のコピーが患者の医療メモに入れられます。

薬物管理 研究治療の保管: - 地元の国民保健サービス (NHS) トラスト薬局がライセンス製品を提供し、社内プロトコルに従って取り扱います。 この研究は、ヘルシンキ宣言に従って実施されます。 この研究に取り組んでいるすべてのスタッフは、最新の国際調和協議会 - Good Clinical Practice (ICH-GCP) 証明書を持っています。

研究治療の遵守： - 研究は、参加者に未使用または部分的に使用されたすべての薬物および使用済み薬物のパッケージを訪問ごとに持参するよう要求することにより、遵守を測定します。 これは、CRF の一部として薬物説明責任ログに記録されます。 最大 2 週間服薬を中止した参加者は、「不遵守」と見なされます。 彼らは投薬を再開する機会があります。

治験治療の説明責任: - 地元の NHS トラスト薬局は、自社の在庫から治験薬を調剤し、適切な医薬品ラベルも提供します。 返品された未使用の薬は調査チームによって記録され、調査チームは訪問の最後にこの薬を薬局に提供し、地域の規制に従って破棄できるようにします。 メトホルミンは、一般開業医 (GP) によって通常どおり処方されます。

併用薬：-研究全体を通して、治験責任医師は、除外基準に記載されているものを除き、適切な支持療法を提供するために必要と思われる併用薬または治療を処方する場合があります。 参加者がその後除外された薬を処方された場合、彼らは研究から撤回されます。

安全性報告 研究のスポンサー (レスター大学) および主任研究員は、英国の所管官庁 (医薬品およびヘルスケア製品規制機関 (MHRA)) の安全性報告要件を遵守する責任を負い、参加 (co-適用される法律および規制で定義されているように、または準）調査官。

研究資金提供契約の第 3 条に規定されているように、スポンサーおよび主任研究者は、「臨床重大有害事象報告」フォーム (FRM-09210、バージョン 9.0) で要求された安全性情報を、特定された Janssen Pharmaceuticals Inc. の代表者に提出します。原産国 (つまり、Janssen-Cilag Ltd の医薬品安全部門) をファックス 01494 567799 で送信するか、安全な電子メールと PDF を「Dsafety@its.jnj.com」に送信してください。 追加のサポートについては、Janssen-Cilag Ltd の医薬品安全部門に 01494 567 447 でお問い合わせください。

すべての有害事象（AE）の報告手順： - 治験責任医師によって観察された、または参加者によって報告された治験中に発生したすべてのAEは、治験薬に起因するかどうかにかかわらず、CRFに記録されます。 次の情報が記録されます。説明、開始日と終了日、重症度、研究薬との関連性の評価、その他の疑わしい薬物またはデバイス、および取られた措置。 必要に応じてフォローアップ情報が提供されます。

重大な有害事象 (SAE) の報告手順: - すべての SAE は、事象の発見または通知から 1 営業日以内にスポンサーに報告する必要があります。 スポンサーは情報の最初のチェックを行い、次回の R&D マネジメント会議でレビューされるようにします。 すべての SAE 情報は、SAE フォームに記録し、スポンサーに送信する必要があります。 ケースについて受け取った追加情報 (フォローアップまたは元のケースの修正) は、新しい SAE フォームに詳述し、スポンサーに送信する必要があります。

スポンサーは、関連する MHRA および研究倫理委員会 (REC) にすべての疑わしい予期せぬ重篤な有害反応 (SUSAR) を報告します。 致命的または生命を脅かす SUSAR は 7 日以内に、その他のすべての SUSAR は 15 日以内に報告する必要があります。 主任研究者は、関係するすべての研究者に、参加者の安全に悪影響を及ぼす可能性のある SUSAR に関する関連情報を通知します。 スポンサーは、製品特性の概要 (SMPC) を参照安全性情報 (RSI) として使用し、有害な医学的発生の予測を決定し、SAE/SUSAR 報告を行います。

上記の迅速な報告に加えて、主任研究者は、臨床研究の間、または要求に応じて、年に 1 回、開発安全性更新報告書 (DSUR) を MHRA および REC に提出します。

統計 統計方法の説明: - 研究に採用された参加者は、ベースライン特性とラマダン前の特性の両方に関して無作為化されたグループによって比較されます。 二値変数とカテゴリ変数の数値 (パーセンテージ付き) と平均値 (および標準偏差)、または連続変数の中央値 (上下四分位数) が表示されます。 ベースライン変数の無作為化されたグループ間の差について、統計的有意性や信頼区間の検定は行われません。

この研究の主な結果は、ラマダンの 3 ～ 4 週間後の HbA1c の減少 (≥ 0.3%) と体重減少 (≥1kg) という二重複合エンドポイントの達成です。

結果データのすべての分析は、ランダム化されたグループに従って完全なケースベースで実行されます。 感度分析として、一次および主な二次結果について、複数の代入を使用して、分析を処理する意図を実行します。 治験責任医師は、2 回のフォローアップで無作為化された治療を受けなくなったと報告した人を除外して、プロトコルごとの分析も行います。 すべての分析は、次の期間中の変化を評価するために実行されます。

• 一次分析を構成する 3 ～ 4 のラマダン後のデータのベースライン
• ラマダン前からラマダン後 3 ～ 4 週間 ± 2 週間
• ベースラインからラマダン後 12 週間まで ±2 週間
• ベースラインからベースライン後 12 か月 ± 6 週間スルホニル尿素またはレパグリニド))。 従属変数は、すべての複合エンドポイント ターゲットを達成するものとして定義されます。 二次複合アウトカムにも同じ分析方法が使用されます。

生物医学的転帰は、層化因子とベースライン値で調整された線形回帰を使用して分析されます。 序数回帰を使用して、治療満足度スコアの治療グループを比較します。 線形回帰は、総代謝当量 (総メッツ) に使用されます。

日記に 1 つ以上の自己報告された低血糖イベント (血糖値 ≤3.9 mmol/l として定義) を経験している患者の割合は、患者あたりのエピソード数の中央値 (四分位範囲) とともにグループごとに報告されます。 人年あたりの低血糖発生率を群ごとに算出し、発生率比（IRR）を用いて比較します。

継続的グルコース監視システム (CGMS) データは、3 つの時点で収集されます。 上記（≥10mmol/l）、未満（≤3.1mmol/l）、または（3.2-9.9mmol/l）内のいずれかに費やされた時間の平均割合（％）（事前定義された血糖範囲）は、参加者ごとに計算されます。記録期間にわたって、24 時間調整されます。 この研究では、各時点の治療グループごとにこれらを比較します。 研究者は、各グループ内で、ラマダン前とラマダン中およびラマダン後の各カテゴリで費やされた時間の割合の変化を計算します。 治験責任医師は、特定された血糖値の変化を治療群間で比較します。 治験責任医師は、連続血糖モニター (CGM) 低血糖イベント (≤3.1 および ≤2.2mmol/L) および CGM 高血糖イベント (≥10.0mmol/L) の数を計算します。 各治療グループ内で発生率が 3 つの時点で変化するかどうかを判断します。

参加者数:- 治療群間で主要転帰を達成した患者で 27.7% の最小の臨床的有意差を検出するために必要なサンプル サイズは、116 人の参加者 (グループあたり n=58)、検出力 80%、α 5 です。 %、ドロップアウト率を 20% と仮定します。 これは、「Treat 4 Ramadan study」の SU とメトホルミンのグループの 21.2% が、HbA1c の減少 (≥0.3%) と体重減少 (≥ 1kg) という二重の複合エンドポイントを達成するという提案された主要な結果を達成したことに基づいています 3。 - ラマダン後の 4 週間。

統計的有意性のレベル: - すべての分析は Stata (バージョン 12.0) で実行されます。95% 信頼区間は、統計的有意性に関して p<0.05 で報告されます。

欠落データ、未使用データ、およびスプリアス データの説明手順:- データは、リアルタイム検証を使用してデータベースに入力され、スプリアス データが制限されます。 分析が開始される前に、すべてのデータがチェックされ、ソース データに対して異常がチェックされます。

データ収集中、調査チームは欠落しているデータ項目を最小限に抑えようとします。 データが欠落している参加者は、ケースごとに除外されます。つまり、欠落している項目が必要な分析からのみ除外されます。 一次および主な二次転帰は、完全なケースベースで分析され、複数の代入を使用して欠損データの影響を推定します。

品質管理および品質保証手順 監視計画は、スポンサーの標準操作手順 (SOP) に従ってスポンサーによって作成されます。 モニタリング計画は、参加者の安全性とデータの完全性と有効性に対する研究内のリスクのレベルによって決定される研究リスク評価に基づいています。監視は、スポンサーが雇用する監視スタッフによって実施されます。

レスター糖尿病センターは、レスター臨床試験ユニットと協力して、継続的に研究管理のすべての要素を担当します。 たとえば、CRF は測定セッションの最後に完全性をチェックされ、最初にデータを記録した研究看護師にデータクエリが提出されます。 エラーが繰り返される場合は、トレーニングを開始するシニア リサーチ チーム マネージャーに照会されます。 治験モニターは治験チームの外部にとどまるため、治験依頼者のモニタリング プロセス中の独立性が保証されます。 すべての社内モニタリングと監査は、ICH/GCP のトレーニングを受け、GCP 基準に対するモニタリングの能力を備えたスタッフによって実施されます。 文書化された監視ログと監査証跡は、研究の全期間にわたって維持されます。

試験マネージャーは、臨床試験ユニットと協力して、各施設での試験手順の設定と実施を監督します。 すべてのソースデータ、研究文書、医療記録は、スポンサーの監視、および必要に応じて MHRA または研究倫理委員会などによる外部監査および検査に利用できるようになります。

STUDY GOVERNANCE Trial Steering Committee (TSC):- TSC は、独立した議長、糖尿病の管理の専門知識を持つ少なくとも 1 人の他の独立した臨床医、主任研究者、主要な共同研究者、およびレスター臨床試験ユニットの代表者で構成されます。 研究統計学者は、必要に応じて出席することができます。 この委員会は、研究の全体的な管理と監視を担当し、開始前に 1 回、その後は 6 か月ごとに、通常はデータ安全監視委員会 (DSMC) から 2 か月以内に会議を開きます (ただし、追加の会議は、研究者によって招集される場合があります)。治験責任医師または TSC または DSMC 議長) は、プロトコルの修正およびサブスタディの提案をレビューおよび承認し、採用率、プロトコルの順守、保持、コンプライアンス、安全性の問題、計画された分析およびレポートをレビューし、DSMC の推奨事項に基づいて行動します。 議事録のコピーがスポンサーに送信されます。

データ安全監視委員会 (DSMC):- DSMC は、独立した議長、独立した臨床医、および独立した統計学者で構成されます。 主任研究者または研究統計学者は、DSMC 議長から特定の情報を提供するために出席するよう招待される場合があります。 DSMC は、参加者の利益と安全に責任を負い、その主な役割は、スポンサーに報告する TSC に助言を行うことです。 この目的のために、DSMC は最初の 5 人の参加者が募集された後、特に必要とみなされない限り、6 か月ごとに安全性データのレビューを行います。 さらに、DSMC は分析計画を見直します。

プロジェクト管理委員会 (PMC): - PMC は TSC に報告し、主任調査員、その他の上級調査員、および日常のプロジェクト管理チームが含まれます。 このグループは、必要に応じて、対面または電話会議で毎月または隔月で集まり、募集、保持、フォローアップ データ収集の詳細とロジスティクスについて話し合います。