Canagliflozin (Invokana™) vs. standard dobbel terapiregime for T2DM under Ramadan (Can Do)

Det er over én milliard muslimer i verden med flertallet som deltar i Ramadan. Forekomsten av diabetes i flere land med store muslimske befolkninger er lik ratene som observeres i vestlige land, som øker med 10 % årlig som følge av urbanisering og sosioøkonomisk utvikling. Overholdelse av Ramadan er en integrert del av islamsk identitet og er en av de fem hovedpilarene som utgjør denne mye fulgte religionen. Muslimer som holder ramadan, er pålagt å faste fra soloppgang til solnedgang i løpet av denne hellige måneden. Tidspunktet for Ramadan følger månekalenderen som inntreffer 10 dager tidligere hvert år; dette betyr at fasteperioden sammenfaller med sommersesongen i mange år på rad før den beveger seg i takt med vintermånedene. I sommersesongen kan Ramadan finne sted med de lengste timene med dagslys, noe som har større innvirkning og risiko for personer med diabetes som faster i denne perioden.

Selv om Koranen fritar "syke" mennesker fra plikten til å faste, anser mange muslimer med diabetes seg ikke som syke og er opptatt av å faste. En fersk epidemiologisk studie som involverte 13 islamske land rapporterte at 43 % av pasientene med type 1 diabetes mellitus (T1DM) og 79 % av personer med type 2 diabetes mellitus (T2DM) faster i løpet av denne religiøse perioden.

Bekymring for muslimer med diabetes som faster under Ramadan har blitt anerkjent av religiøse ledere, og 2009 var faktisk en landemerkebegivenhet. En uttalelse ble gitt på møtet i rådet for International Islamic Fiqh Academy of Organisation of Islamic Conference på dens 19. sesjon. Kort fortalt ble personer med diabetes klassifisert i fire kategorier i tråd med ekspertanbefalinger publisert i 2005. Kategori 1 og 2 inkluderer de med diabetes med henholdsvis svært høy risiko for alvorlige komplikasjoner og høy risiko for komplikasjoner på grunn av faste. Disse to gruppene er unntatt fra å observere Ramadan. Kategori 3 og 4 inkluderer henholdsvis de med diabetes som har middels risiko for komplikasjoner og de med lav risiko for komplikasjoner på grunn av faste. De to sistnevnte gruppene er ikke automatisk fritatt fra å observere Ramadan. Risikoen for komplikasjoner i denne sammenhengen refererer spesifikt til sannsynligheten for hypoglykemiske hendelser, og inkluderer andre akutte sykdommer assosiert med diabetes, pasienter i nyredialyse, kvinner med diabetes under svangerskapet, pasienter med makrovaskulær sykdom og de som bor alene og bruker insulin. terapi eller orale insulinsekretagoger. I tillegg er alle personer med T1DM klassifisert som kategori 1. Virkningen av festdelen av Ramadan, for eksempel på hyperglykemi eller forverring av glykemisk kontroll, er imidlertid ikke vurdert i denne uttalelsen. Videre er det ikke kjent i hvilken grad disse retningslinjene følges i praksis.

Det er en overflod av bevis som beskriver virkningen av Ramadan på personer med T2DM fra retrospektive til populasjonsbaserte studier. Imidlertid er det mangel på bevis tilgjengelig for å veilede håndteringen av personer med diabetes som ønsker å observere Ramadan. Faste og fest i denne hellige måneden kan forårsake helserisiko for personer med diabetes. The Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 Study ("EPIDAR") var en stor befolkningsbasert, internasjonal epidemiologisk studie av diabetes utført i 13 land med muslimske befolkninger. Et av målene med denne studien var å bestemme de potensielle effektene av faste hos personer med diabetes på deres velvære og håndtering av denne tilstanden. De observerte en 7,5 ganger (fra 0,4 til 3 hendelser per 100 per måned) økt risiko for alvorlig hypoglykemi hos pasienter med T2DM som et resultat av endret spisemønster under Ramadan. Alvorlig hypoglykemi ble definert som hypoglykemi som førte til sykehusinnleggelse. I tillegg ble det observert en 5 ganger økning i forekomsten av alvorlig hyperglykemi med/uten ketoacidose hos pasienter med T2DM.

Andre risikoer for personer med diabetes som faster under Ramadan inkluderer diabetisk ketoacidose på grunn av mangel på insulin, dehydrering på grunn av manglende væskeinntak i fasteperioden, og ortostatisk hypotensjon i tillegg til økt risiko for trombose på grunn av økt blodviskositet sekundært til dehydrering. Bare 62 % av de med T2DM i "EIPDAR"-studien rapporterte å ha mottatt anbefalinger fra helsepersonell. Disse anbefalingene bør inkludere endringer i livsstil (kosthold og fysisk aktivitet) og i medisinvalg og dosering for å begrense potensielle komplikasjoner ved faste og fest for denne pasientpopulasjonen.

Det har vært betydelige fremskritt innen glukosesenkende terapier i T2DM og deres tilgjengelighet, og tilbyr dermed et større utvalg av terapier til personer med diabetes med potensial for å støtte tryggere faste. Tre nye klasser av terapi har blitt lisensiert for behandling av T2DM i Storbritannia (Storbritannia) de siste 10 årene. Den siste klassen som har blitt introdusert er Sodium Glucose Co-Transporter 2-hemmere (SGLT2-hemmere). Det er seks kjente medlemmer av SGLT-familien til dags dato. Canagliflozin (Invokana™), en tablett én gang daglig, er en av en rekke SGLT2-hemmere som er lisensiert i Storbritannia. Denne medisinen tas en gang daglig oralt (enten 100 eller 300 mg). Fase III-studier med dette nye midlet har rapportert reduksjoner i HbA1c mellom 0,70 og 1,16 %, kroppsvektreduksjon mellom 1,8 og 3,7 % og systolisk blodtrykksreduksjon mellom 1,6 og 6,6 mmHg (millimeter kvikksølv) fra baseline. Canagliflozin (Invokana™) har en lav egentilbøyelighet til å forårsake hypoglykemi. Viktigere er at dette legemidlet er rapportert å være godt tolerert og har en god sikkerhetsprofil hos pasienter med utilstrekkelig kontrollert T2DM som monoterapi eller i kombinasjon med annen glukosesenkende behandling inkludert sulfonylurea og metformin.

I 2016 finner Ramadan sted gjennom månedene juni og juli. På denne tiden av året i Storbritannia, mellom daggry og solnedgang, er det omtrent 14,5 timer med dagslys i begynnelsen og 13 timer mot slutten av Ramadan hvor det er faste. Dette er en betydelig del av 24-timers døgnet; dermed avholdenhet fra mat i en slik lengre periode utgjør en økt risiko for de med T2DM, spesielt hvis medisinregimet deres ikke endres for å imøtekomme dette. I lys av dette har studien som mål å avgjøre om tillegg av Canagliflozin (Invokana™)-terapi til monoterapi med metformin er mer effektivt for å oppnå det doble sammensatte endepunktet med en reduksjon i HbA1c (≥ 0,3%) og vekttap (≥1 kg) 3 -4 uker etter Ramadan. Studien vil også inkludere pasienter på dobbel terapi, spesielt metformin pluss et sulfonylurea, pioglitazon eller repaglinid for å avgjøre om bytte til metformin pluss Canagliflozin (Invokana™) er mer effektivt for å oppnå det sammensatte endepunktet sammenlignet med de som gjenstår på tidligere dobbel behandling. Det er en rekke sekundære utfall, inkludert vekttap, forekomst av hypoglykemi, blodtrykk og en rekke biokjemiske endepunkter.

Studien vil også inkludere et objektivt mål på glykemisk status ved bruk av et Flash Glucose Monitoring System (FGMS) kalt en "FreeStyle Libre"-sensor i et undersett av deltakere (15-20 deltakere). Deltakerne kan "melde seg på" til FGMS-delstudien, og enheten vil bli brukt før medisinering settes i gang og ved det første oppfølgingsbesøket 3-4 uker etter Ramadan. Studien vil også invitere de som deltar i delstudien til å bruke enheten under Ramadan. Bruken av FGMS vil gi opptil 14 dager med blodsukkermålinger tatt hvert 15. minutt, slik at vi kan bruke glykemiske terskler på de opplastede dataene og beregne andelen av tiden brukt i hypo-, hyper- eller normoglykemiske tilstander i de to behandlingsgruppene.

Det er begrenset bevis på endringene i nivåer av fysisk aktivitet for personer som observerer Ramadan. Det er en utbredt oppfatning at nivået av fysisk aktivitet reduseres på grunn av frykt for å føle seg for svak [29]. For å adressere dette vil studien objektivt måle fysisk aktivitetsnivå før, under og etter Ramadan i et undersett av deltakere (15-20 deltakere) i tillegg til å bruke det selvrapporterte validerte internasjonale spørreskjemaet for fysisk aktivitet (IPAQ).

Det antas at behandling basert på Canagliflozin (Invokana™) er mer effektiv enn sulfonylurea-basert kur for å hjelpe personer med etablert T2DM som følger Ramadan med å oppnå det doble sammensatte endepunktet med en reduksjon i HbA1c (≥ 0,3%) og vekttap ( ≥1 kg) 3-4 uker etter Ramadan.

STUDERE DESIGN

Dette er en åpen randomisert kontrollert studie med to kohorter:

1. Kohort 1 - Individer på metformin monoterapi vil bli randomisert (1:1) til enten tillegg av Canagliflozin (Invokana™) eller repaglinid, et sulfonylurea eller pioglitazon, og
2. Kohort 2 - Individer på dobbel terapi (metformin pluss repaglinid, et sulfonylurea eller pioglitazon) vil bli randomisert (1:1) til enten å fortsette sin nåværende behandling eller bytte til metformin og Canagliflozin (Invokana™). Randomisering vil bli stratifisert etter sted og inngangsbehandling (monoterapi ELLER dobbel terapi som inkluderer metformin pluss pioglitazon, eller metformin pluss henholdsvis et sulfonylurea eller repaglinid) som resulterer i 6 stratifiseringsgrupper. Randomisering vil ikke bli utført før etter at grunndataene er samlet inn.

Intervensjonsgruppen i kohort 1 vil være de som er randomisert til metformin + Canagliflozin (Invokana™). Kontrollgruppen i kohort 1 vil være de som er randomisert til å motta metformin pluss repaglinid, eller et sulfonylurea eller pioglitazon i tråd med gjeldende veiledning fra National Institute for Health and Care Excellence (NICE) som den foretrukne andrelinjebehandlingen etter metformin.

Intervensjonsgruppen i kohort 2 vil være de som er randomisert til å bytte til metformin pluss Canagliflozin (Invokana™). Kontrollgruppen i kohort 2 vil være de som fortsetter med sin nåværende medisinering.

Studien skal rekruttere pasienter fra både primær- og sekundærhelsetjenesten i Leicester og Birmingham. Det er tenkt påbegynt rekruttering i februar 2016, selv om denne datoen er betinget av godkjenning av etisk komité og forskrift og nødvendige forberedende ordninger, inkludert godkjenning av forskningsstyring på begge nettstedene. Aktiv rekruttering vil begynne når alle godkjenninger er på plass og etter at sponsorens "grønt lys" har blitt utstedt.

Randomisering og kodebrudd:- Det vil være seks randomiseringslister. Deltakeridentifikasjonsnumre vil bli tildelt sekvensielt etter hvert som hvert individ går inn i studien. Deltakeren vil få tildelt et studiemedikament gjennom en randomiseringsplan basert på randomiseringsplanen.

Randomisering vil bli stratifisert etter behandlingssted og inngangsbehandling (monoterapi ELLER dobbel terapi som inkluderer metformin pluss pioglitazon eller metformin pluss enten et sulfonylurea eller repaglinid) som resulterer i 6 grupper som bruker en variabel blokkstørrelse på mellom 4 og 6. Deltakerne vil bli randomisert 1:1 til metformin + Canagliflozin (Invokana™) eller til metformin + et sulfonylurea, eller fortsettelse av deres sulfonylurea, repaglinid eller pioglitazon.

Seponering/uttak av deltakere fra studiebehandling:- Hver deltaker har rett til å trekke seg fra studien når som helst uten å oppgi en grunn og uten at fremtidig behandling påvirkes. Utforskeren kan når som helst avbryte en deltaker fra studien dersom utforskeren anser det nødvendig av en eller annen grunn. Årsaken til tilbaketrekningen vil registreres i saksrapportskjemaet (CRF) og dokumenteres i legenotatene. Dersom deltakeren trekkes på grunn av en uønsket hendelse, vil etterforskeren sørge for oppfølgingsbesøk eller telefonsamtaler inntil uønsket hendelse har løst seg, stabilisert seg eller avsluttet.

Kildedata: - Kildedokumenter er originale dokumenter, data og poster som deltakernes CRF-data hentes fra. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, sykehusjournaler (hvorfra medisinsk historie og tidligere og samtidig medisinering kan oppsummeres i CRF), kliniske og kontorskjemaer, laboratorie- og apotekjournaler, dagbøker, mikroficher, røntgenbilder og korrespondanse. CRF-oppføringer vil bli betraktet som kildedata hvis CRF er stedet for det originale opptaket (f.eks. er det ingen annen skriftlig eller elektronisk registrering av data). Spesielt for denne studien vil CRF bli brukt som kildedokument for all antropometri, spørreskjema og biokjemi som samles inn under studiebesøkene, og kopi av biokjemi og antropometriske resultater vil bli lagt inn i pasientens medisinske notater.

Legemiddelbehandling Lagring av studiebehandling: - De lokale National Health Service (NHS) Trust apotekene vil levere de lisensierte produktene og vil håndtere det i henhold til deres interne protokoller. Studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen. Alle ansatte som jobber med denne studien vil ha et oppdatert sertifikat fra International Council for Harmonization -Good Clinical Practice (ICH-GCP).

Samsvar med studiebehandling:- Studien vil måle samsvar ved å be deltakerne om å ta med alle ubrukte eller delvis brukte medisiner og emballasje fra brukt medisin ved hvert besøk. Dette vil bli registrert i legemiddelansvarsloggen som en del av CRF. En deltaker som slutter å ta medisinene sine i opptil to uker vil bli ansett som "ikke-kompatibel". De vil få mulighet til å starte medisinering på nytt.

Ansvarlighet for studiebehandlingen: - De lokale NHS Trust-apotekene vil dispensere studiemedisinen fra sine egne lagre, og de vil også gi de riktige legemiddeletikettene. Returnerte og ubrukte medisiner vil bli registrert av forskerteamet og forskerteamet vil gi apoteket denne medisinen ved slutten av besøket slik at de kan destrueres i henhold til lokale forskrifter. Metformin vil bli foreskrevet som vanlig av sin fastlege.

Samtidig medisinering:- Underveis i studien kan etterforskere foreskrive alle samtidige medisiner eller behandlinger som anses nødvendig for å gi tilstrekkelig støttende behandling, bortsett fra de som er oppført i eksklusjonskriteriene. Hvis deltakeren senere blir foreskrevet ekskludert medisin, vil de bli trukket fra studien.

SIKKERHETSRAPPORTERING Vær oppmerksom på at sponsoren av studien (University of Leicester) og sjefsetterforskeren skal være ansvarlige for å overholde UK Competent Authority (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) sikkerhetsrapporteringskrav og være ansvarlige for de deltakende (med- eller under-) etterforskere, som definert i gjeldende lover og forskrifter.

Som foreskrevet i artikkel 3 i forskningsfinansieringsavtalen, vil sponsoren og hovedetterforskeren sende inn sikkerhetsinformasjonen som er forespurt på skjemaet 'Clinical Serious Adverse Event Report' (FRM-09210, versjon 9.0) til den identifiserte Janssen Pharmaceuticals Inc.-representanten for opprinnelseslandet, (dvs. Drug Safety Department of Janssen-Cilag Ltd) enten via faks 01494 567799, eller sikker e-post og pdf til "Dsafety@its.jnj.com". For ytterligere støtte kan Janssen-Cilag Ltd Drug Safety Department kontaktes på 01494 567 447.

Rapporteringsprosedyrer for alle uønskede hendelser (AE): Alle AE som oppstår under studien observert av etterforskeren eller rapportert av deltakeren, uansett om de tilskrives studiemedisinering eller ikke, vil bli registrert på CRF. Følgende informasjon vil bli registrert, beskrivelse, dato for start og sluttdato, alvorlighetsgrad, vurdering av slektskap med studiemedisin, annet mistenkt legemiddel eller utstyr og tiltak som er iverksatt. Oppfølgingsinformasjon vil bli gitt etter behov.

Rapporteringsprosedyrer for alvorlige uønskede hendelser (SAE):- Alle SAE må rapporteres til sponsoren innen én arbeidsdag etter oppdagelse eller varsel om hendelsen. Sponsoren vil utføre en innledende kontroll av informasjonen og sørge for at den blir gjennomgått på neste FoU-ledermøte. All SAE-informasjon må registreres på et SAE-skjema og sendes til sponsoren. Ytterligere informasjon mottatt for en sak (oppfølging eller rettelser til den opprinnelige saken) må angis på et nytt SAE-skjema og sendes til sponsoren.

Sponsoren vil rapportere alle mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) til MHRA og den berørte forskningsetiske komité (REC). Fatale eller livstruende SUSARer må rapporteres innen 7 dager og alle andre SUSARer innen 15 dager. Hovedetterforskeren vil informere alle berørte etterforskere om relevant informasjon om SUSARer som kan ha negativ innvirkning på deltakernes sikkerhet. Sponsoren vil bruke sammendraget av produktkarakteristika (SMPC) som referansesikkerhetsinformasjon (RSI) når den bestemmer forventningen til eventuelle uheldige medisinske hendelser og dermed SAE/SUSAR-rapportering.

I tillegg til den fremskyndede rapporteringen ovenfor, vil sjefsetterforskeren sende en gang i året gjennom hele den kliniske studien eller på forespørsel en utviklingssikkerhetsoppdateringsrapport (DSUR) til MHRA og REC.

STATISTIKK Beskrivelse av statistiske metoder: Deltakere som rekrutteres til studien vil bli sammenlignet av randomiserte grupper med hensyn til både baseline-karakteristikker og pre-Ramadan-karakteristikker. Tall (med prosenter) for binære og kategoriske variabler og gjennomsnitt (og standardavvik), eller medianer (med nedre og øvre kvartiler) for kontinuerlige variabler vil bli presentert. Det vil ikke være tester av statistisk signifikans eller konfidensintervall for forskjeller mellom randomiserte grupper på noen baselinevariabel.

Det primære resultatet av denne studien er oppnåelse av det doble sammensatte endepunktet med reduksjon i HbA1c (≥ 0,3 %) og vekttap (≥ 1 kg) 3-4 uker etter Ramadan.

Alle analyser av utfallsdata vil bli utført på et komplett case-grunnlag i henhold til randomisert gruppe. Som en sensitivitetsanalyse, for det primære og primære sekundære utfallet, vil flere imputasjoner bli brukt for å utføre en intensjon om å behandle-analyse. Utforskeren vil også gjennomføre en per protokoll-analyse som ekskluderer de som rapporterer at de ikke lenger tar sin randomiserte behandling ved de to oppfølgingene. Alle analyser vil bli utført for å vurdere endring i løpet av følgende tidsperioder:

• Baseline til 3-4 post-Ramadan data utgjør den primære analysen
• Før ramadan til 3-4 uker etter ramadan ±2 uker
• Baseline til 12 uker etter Ramadan ±2 uker
• Baseline til 12 måneder post-baseline ±6 uker Det primære resultatet vil bli analysert ved bruk av logistisk regresjon justert for stratifiseringsfaktorene (sted, startbehandling ((1) monoterapi (2) dobbel terapi metformin pluss pioglitazon (3) dobbel terapi metformin pluss enten et sulfonylurea eller repaglinid)). Den avhengige variabelen vil bli definert som de som oppnår alle de sammensatte endepunktsmålene. Den samme analysemetoden vil bli brukt for de sekundære sammensatte resultatene.

De biomedisinske resultatene vil bli analysert ved bruk av lineær regresjon justert for stratifiseringsfaktorer og baselineverdi. Ordinal regresjon vil bli brukt for å sammenligne behandlingsgrupper for skårene for behandlingstilfredshet. Lineær regresjon vil bli brukt for total metabolsk ekvivalent (total MET).

Prosentandelen av pasienter som opplever en eller flere selvrapporterte hypoglykemiske hendelser i dagboken (definert som et blodsukkernivå på ≤3,9 mmol/l) vil bli rapportert etter gruppe sammen med median (Inter Quartile Range) antall episoder per pasient. Forekomsten av hypoglykemi per personår vil bli beregnet per gruppe og sammenlignet ved bruk av insidensraten (IRR).

Data for kontinuerlig glukoseovervåkingssystem (CGMS) vil bli samlet inn ved 3 tidspunkter. Gjennomsnittlig andel (%) av tid brukt enten over (≥10mmol/l), under (≤3,1mmol/l) eller innenfor (3,2-9,9mmol/l) - som er våre forhåndsdefinerte glykemiske områder - vil bli beregnet for hver deltaker over opptaksperioden og justert i 24 timer. Studien vil sammenligne disse etter behandlingsgruppe for hvert tidspunkt. Utforskeren vil beregne endring i andel av tid brukt i hver kategori fra pre-Ramadan mot under og mot post-Ramadan innenfor hver gruppe. Etterforskeren vil deretter sammenligne eventuelle identifiserte glykemiske endringer mellom behandlingsgrupper. Utforskeren vil beregne antall hendelser med lavt glukosenivå (≤3,1 og ≤2,2 mmol/L) og CGM-høye glukosehendelser (≥10,0 mmol/L) med kontinuerlig glukosemonitor (CGM) innen hver behandlingsgruppe og avgjør om forekomsten endres over de tre tidspunktene.

Antall deltakere:- Prøvestørrelsen som kreves for å oppdage en minimum klinisk signifikant forskjell på 27,7 % hos de som oppnår det primære resultatet mellom behandlingsarmene er 116 deltakere (n=58 per gruppe), med 80 % kraft og en alfa på 5 %, forutsatt et frafall på 20 %. Dette er basert på at 21,2 % av SU pluss metformin-gruppen i 'Treat 4 Ramadan-studien' har oppnådd det foreslåtte primære resultatet for å oppnå det doble sammensatte endepunktet med en reduksjon i HbA1c (≥0,3%) og vekttap (≥ 1 kg) 3 -4 uker etter Ramadan.

Nivået av statistisk signifikans:- Alle analyser vil bli utført i Stata (versjon 12.0) 95 % konfidensintervall vil bli rapportert med p<0,05 relatert til statistisk signifikans.

Prosedyre for regnskap for manglende, ubrukte og falske data: Data vil bli lagt inn i en database med sanntidsvalidering, noe som vil begrense falske data. Før analysen starter vil alle data bli kontrollert og eventuelle uregelmessigheter vil bli kontrollert mot kildedataene.

Under datainnsamlingen vil studieteamet forsøke å minimere manglende dataelementer. Deltakere med manglende data vil bli ekskludert på saksmessig grunnlag, dvs. bare fra de analysene som krevde de manglende elementene. De primære og viktigste sekundære resultatene vil bli analysert på både en fullstendig saksbasis og ved å bruke multippel imputering for å estimere effekten av manglende data.

KVALITETSKONTROLL OG KVALITETSSIKRING PROSEDYRER En overvåkingsplan vil bli utviklet av sponsoren i samsvar med sponsorens standard driftsprosedyrer (SOPs). Overvåkingsplanen vil være basert på en studierisikovurdering som bestemmes av risikonivået i studien for deltakersikkerhet og dataintegritet og validitet; overvåking vil bli utført av overvåkingspersonell ansatt av sponsoren.

Leicester Diabetes Center i forbindelse med Leicester Clinical Trials Unit vil være ansvarlig for alle elementer av studieledelse på løpende basis. For eksempel vil CRF-ene bli kontrollert for fullstendighet på slutten av en målesesjon, og eventuelle dataspørsmål vil bli tatt opp med forskningssykepleieren som registrerte dataene i første omgang. Gjentatte feil vil bli henvist til Senior Research Team Manager som vil sette i gang opplæring. Studiemonitoren vil forbli ekstern i forhold til studieteamet og dermed sikre uavhengighet under sponsorovervåkingsprosessen. All intern overvåking og revisjon vil bli utført av ansatte som er ICH/GCP-trent og er kompetente til å overvåke GCP-standarder. En dokumentert overvåkingslogg og revisjonsspor vil bli opprettholdt gjennom hele studiens levetid.

Prøvelederen vil sammen med enheten for kliniske studier føre tilsyn med oppsettet og gjennomføringen av studieprosedyrene på hvert sted. Alle kildedata, studiedokumenter, medisinske notater vil bli gjort tilgjengelig for sponsorovervåking, og eventuelle eksterne revisjoner og inspeksjoner, for eksempel av MHRA eller forskningsetisk komité.

STUDY GOVERNANCE Trial Steering Committee (TSC):- TSC vil bestå av en uavhengig leder, minst én annen uavhengig kliniker med ekspertise innen behandling av diabetes, sjefsetterforskeren, nøkkelmedforskere og representasjon fra Leicester Clinical Trials Unit. Studiestatistikerne kan delta ved behov. Denne komiteen vil være ansvarlig for den overordnede ledelsen og tilsynet med studien og vil møte én gang før oppstart og deretter hver 6. måned, normalt innen 2 måneder etter Data Safety Monitoring Committee (DSMC) (selv om ytterligere møter kan kalles inn av Chief Investigator eller TSC- eller DSMC-leder) for å gjennomgå og godkjenne protokollendringer og eventuelle delstudieforslag, gjennomgå rekrutteringsrater, protokolloverholdelse, oppbevaring, overholdelse, sikkerhetsproblemer, planlagte analyser og rapporter og handle i henhold til anbefalinger fra DSMC. En kopi av møteprotokollen vil bli sendt til sponsoren.

Data Safety Monitoring Committee (DSMC): - DSMC vil bestå av en uavhengig leder, uavhengig kliniker og uavhengig statistiker. Sjefsetterforskeren eller studiestatistikeren kan inviteres til å delta for å gi spesifikke innspill fra DSMC-lederen. DSMC vil være ansvarlig for deltakernes interesser og sikkerhet, og dens hovedrolle vil være å gi rådgivende anbefalinger til TSC som vil rapportere til sponsoren. For dette formål vil DSMC gjennomføre sikkerhetsdatagjennomganger hver sjette måned etter at de første 5 deltakerne er rekruttert med mindre annet anses nødvendig. I tillegg vil DSMC gjennomgå analyseplaner.

Project Management Committee (PMC):- PMC vil rapportere til TSC og vil inkludere sjefsetterforskeren, andre senioretterforskere og det daglige prosjektledelsen. Gruppen vil møtes månedlig eller annenhver måned avhengig av behov, enten ansikt til ansikt eller via telefonkonferanse, for å diskutere detaljene og logistikken for rekruttering, oppbevaring og oppfølging av datainnsamling.