Canagliflozin (Invokana™) vs. Standard Dual Therapy Regim för T2DM under Ramadan (Can Do)

Det finns över en miljard muslimer i världen och majoriteten deltar i Ramadan. Prevalensen av diabetes i flera länder med stora muslimska befolkningar liknar de siffror som observerats i västerländska länder, som ökar med 10 % årligen som ett resultat av urbanisering och socioekonomisk utveckling. Iakttagandet av Ramadan är en integrerad del av den islamiska identiteten och är en av de fem huvudpelarna som utgör denna allmänt följt religion. Muslimer som håller ramadan måste fasta från soluppgång till solnedgång under denna heliga månad. Tidpunkten för Ramadan följer månkalendern som inträffar 10 dagar tidigare varje år; detta innebär att fasteperioden sammanfaller med sommarsäsongen under många år i följd innan den går i linje med vintermånaderna. Under sommarsäsongen kan Ramadan äga rum med de längsta timmarna av dagsljus vilket har en större påverkan och risk för personer med diabetes som fastar under denna period.

Även om Koranen befriar "sjuka" människor från skyldigheten att fasta, anser många muslimer med diabetes sig inte vara sjuka och är angelägna om att fasta. En nyligen genomförd epidemiologisk studie som involverade 13 islamiska länder rapporterade att 43 % av patienterna med typ 1-diabetes mellitus (T1DM) och 79 % av personerna med typ 2-diabetes mellitus (T2DM) fastar under denna religiösa period.

Oron för muslimer med diabetes som fastar under Ramadan har erkänts av religiösa ledare och 2009 var verkligen en milstolpe. Ett uttalande gjordes vid mötet med rådet för International Islamic Fiqh Academy of Organisation of Islamic Conference vid dess 19:e session. I korthet klassificerades personer med diabetes i fyra kategorier i linje med expertrekommendationer publicerade 2005. Kategori 1 och 2 inkluderar de med diabetes med mycket hög risk för allvarliga komplikationer respektive hög risk för komplikationer på grund av fasta. Dessa två grupper är undantagna från att följa Ramadan. Kategori 3 och 4 inkluderar de med diabetes som har medelrisk för komplikationer respektive de med låg risk för komplikationer på grund av fasta. De två sistnämnda grupperna är inte automatiskt befriade från att följa Ramadan. Risken för komplikationer i detta sammanhang avser specifikt sannolikheten för hypoglykemiska händelser, och inkluderar andra akuta sjukdomar i samband med diabetes, patienter i njurdialys, kvinnor med diabetes under graviditeten, patienter med makrovaskulär sjukdom och de som bor ensamma och tar insulin. terapi eller orala insulinsekretagoger. Dessutom klassas alla personer med T1DM som kategori 1. Effekten av festdelen av Ramadan, till exempel på hyperglykemi eller försämring av glykemisk kontroll, beaktas dock inte i detta uttalande. Det är vidare inte känt i vilken utsträckning dessa riktlinjer följs i praktiken.

Det finns ett överflöd av bevis som beskriver effekten av Ramadan på personer med T2DM från retrospektiva till befolkningsbaserade studier. Det finns dock en brist på bevis tillgängligt för att vägleda hanteringen av personer med diabetes som vill observera Ramadan. Fasta och festande under denna heliga månad kan orsaka hälsorisker för personer med diabetes. The Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 Study ("EPIDAR") var en stor befolkningsbaserad, internationell epidemiologisk studie av diabetes utförd i 13 länder med muslimsk befolkning. Ett av syftena med denna studie var att fastställa de potentiella effekterna av fasta hos personer med diabetes på deras välbefinnande och hanteringen av detta tillstånd. De observerade en 7,5-faldig (från 0,4 till 3 händelser per 100 per månad) ökad risk för svår hypoglykemi hos patienter med T2DM som ett resultat av ett förändrat ätmönster under ramadan. Allvarlig hypoglykemi definierades som hypoglykemi som leder till sjukhusvistelse. Dessutom observerades en 5-faldig ökning av incidensen av svår hyperglykemi med/utan ketoacidos hos patienter med T2DM.

Andra risker för personer med diabetes som fastar under Ramadan inkluderar diabetisk ketoacidos på grund av brist på insulin, uttorkning på grund av bristande vätskeintag under fasteperioden och ortostatisk hypotoni utöver en ökad risk för trombos på grund av ökad blodviskositet sekundärt till uttorkning. Endast 62 % av de med T2DM i "EIPDAR"-studien rapporterade att de fick rekommendationer från sina vårdgivare. Dessa rekommendationer bör inkludera förändringar i livsstil (kost och fysisk aktivitet) och i val av läkemedel och dosering för att begränsa de potentiella komplikationerna av fasta och fest för denna patientpopulation.

Det har gjorts betydande framsteg när det gäller glukossänkande terapier i T2DM och deras tillgänglighet, vilket erbjuder ett större urval av terapier för personer med diabetes med potential att stödja säkrare fasta. Tre nya klasser av terapi har licensierats för behandling av T2DM i Storbritannien (Storbritannien) under de senaste 10 åren. Den senaste klassen som har introducerats är Sodium Glucose Co-Transporter 2-hämmare (SGLT2-hämmare). Det finns sex kända medlemmar av SGLT-familjen hittills. Canagliflozin (Invokana™), en tablett en gång dagligen, är en av ett antal SGLT2-hämmare som har licensierats i Storbritannien. Denna medicin tas en gång dagligen oralt (antingen 100 eller 300 mg). Fas III-studier av detta nya medel har rapporterat minskningar av HbA1c mellan 0,70 och 1,16 %, minskning av kroppsvikten mellan 1,8 och 3,7 % och sänkning av systoliskt blodtryck mellan 1,6 och 6,6 mmHg (millimeter kvicksilver) från baslinjen. Canagliflozin (Invokana™) har en låg inneboende benägenhet att orsaka hypoglykemi. Viktigt är att detta läkemedel rapporteras vara vältolererat och har en god säkerhetsprofil hos patienter med otillräckligt kontrollerad T2DM som monoterapi eller i kombination med annan glukossänkande behandling inklusive sulfonureider och metformin.

Under 2016 äger Ramadan rum under juni och juli. Vid den här tiden på året i Storbritannien, mellan gryning och solnedgång, finns det cirka 14,5 timmar dagsljus i början och 13 timmar mot slutet av Ramadan under vilken det är fasta. Detta är en betydande del av 24-timmarsdygnet; avhållsamhet från mat under en så lång period utgör därför en ökad risk för dem med T2DM, särskilt om deras läkemedelsregimer inte ändras för att tillgodose detta. Mot bakgrund av detta syftar studien till att fastställa om tillägget av Canagliflozin (Invokana™)-terapi till monoterapi av metformin är mer effektivt för att uppnå det dubbla sammansatta effektmåttet en minskning av HbA1c (≥ 0,3%) och viktminskning (≥1 kg) 3 -4 veckor efter Ramadan. Studien kommer också att inkludera patienter som för närvarande får dubbelbehandling, särskilt metformin plus en sulfonureid, pioglitazon eller repaglinid för att avgöra om byte till metformin plus Canagliflozin (Invokana™) är effektivare för att uppnå det sammansatta effektmåttet jämfört med de som återstår vid tidigare dubbelbehandling. Det finns ett antal sekundära utfall inklusive viktminskning, hypoglykemifrekvens, blodtryck och ett antal biokemiska effektmått.

Studien kommer också att inkludera ett objektivt mått på glykemisk status med hjälp av ett Flash Glucose Monitoring System (FGMS) som kallas en "FreeStyle Libre"-sensor i en undergrupp av deltagare (15-20 deltagare). Deltagarna kan "opt-in" till FGMS-delstudien och enheten kommer att bäras innan medicinering påbörjas och vid det första uppföljningsbesöket 3-4 veckor efter Ramadan. Studien kommer också att bjuda in de som deltar i delstudien att bära enheten under Ramadan. Användningen av FGMS kommer att ge upp till 14 dagars blodsockeravläsningar som tas var 15:e minut, vilket gör att vi kan tillämpa glykemiska trösklar på uppladdade data och beräkna andelen tid som spenderas i hypo-, hyper- eller normoglykemiska tillstånd i de två behandlingsgrupperna.

Det finns begränsade bevis på förändringar i nivåer av fysisk aktivitet för personer som observerar Ramadan. Det är allmänt trott att nivåer av fysisk aktivitet minskar på grund av rädsla för att känna sig för svag [29]. För att komma till rätta med detta kommer studien objektivt att mäta fysisk aktivitetsnivåer före, under och efter Ramadan i en undergrupp av deltagare (15-20 deltagare) förutom att använda det självrapporterade validerade internationella fysiska aktivitetsformuläret (IPAQ).

Det antas att behandling baserad på Canagliflozin (Invokana™) är effektivare än sulfonureidbaserad behandling för att hjälpa personer med etablerad T2DM som observerar Ramadan att uppnå det dubbla sammansatta effektmåttet en minskning av HbA1c (≥ 0,3%) och viktminskning ( ≥1 kg) 3-4 veckor efter Ramadan.

STUDERA DESIGN

Detta är en öppen randomiserad kontrollerad studie med två kohorter:

1. Kohort 1 – Individer på metformin som monoterapi kommer att randomiseras (1:1) till antingen tillägg av Canagliflozin (Invokana™) eller repaglinid, en sulfonureid eller pioglitazon, och
2. Kohort 2 – Individer på dubbelbehandling (metformin plus repaglinid, en sulfonureid eller pioglitazon) kommer att randomiseras (1:1) till antingen fortsatt behandling eller byte till metformin och Canagliflozin (Invokana™). Randomisering kommer att stratifieras efter plats och inträdesterapi (monoterapi ELLER dubbelterapi som inkluderar metformin plus pioglitazon, eller metformin plus antingen en sulfonureid respektive repaglinid) vilket resulterar i 6 stratifieringsgrupper. Randomisering kommer inte att utföras förrän efter att baslinjedata har samlats in.

Interventionsgruppen i kohort 1 kommer att vara de som randomiserats till metformin + Canagliflozin (Invokana™). Kontrollgruppen i kohort 1 kommer att vara de som randomiserats till att få metformin plus repaglinid, eller en sulfonureid eller pioglitazon i enlighet med gällande riktlinjer från National Institute for Health and Care Excellence (NICE) som den föredragna andra linjens behandling efter metformin.

Interventionsgruppen i kohort 2 kommer att vara de som randomiserats för att byta till metformin plus Canagliflozin (Invokana™). Kontrollgruppen i kohort 2 kommer att vara de som fortsätter med sin nuvarande medicinering.

Studien kommer att rekrytera patienter från både primär- och sekundärvården i Leicester och Birmingham. Det är tänkt att rekryteringen ska påbörjas i februari 2016, även om detta datum är villkorat av godkännande av etikkommittén och myndighet och nödvändiga förberedande arrangemang, inklusive godkännande av forskningsstyrning på båda platserna. Aktiv rekrytering kommer att påbörjas när alla godkännanden är på plats och efter att sponsorns "grönt ljus" har utfärdats.

Randomisering och kodbrytning:- Det kommer att finnas sex randomiseringslistor. Deltagarnas identifieringsnummer kommer att tilldelas sekventiellt när varje individ går in i studien. Deltagaren kommer att tilldelas ett studieläkemedel genom ett randomiseringsschema baserat på randomiseringsplanen.

Randomisering kommer att stratifieras efter behandlingsställe och inträdesterapi (monoterapi ELLER dubbelbehandling som inkluderar metformin plus pioglitazon eller metformin plus antingen en sulfonureid eller repaglinid) vilket resulterar i 6 grupper som använder en variabel blockstorlek på mellan 4 och 6. Deltagarna kommer att randomiseras 1:1 till metformin + Canagliflozin (Invokana™) eller till metformin + en sulfonureid, eller fortsättning på deras sulfonureid, repaglinid eller pioglitazon.

Avbrytande/utdragande av deltagare från studiebehandling:- Varje deltagare har rätt att när som helst dra sig ur studien utan att ange en anledning och utan att någon framtida vård påverkas. Utredaren kan när som helst avbryta en deltagare från studien om utredaren anser det nödvändigt av någon anledning. Orsaken till tillbakadragandet kommer att antecknas i fallrapportformuläret (CRF) och dokumenteras i läkaranteckningarna. Om deltagaren dras ur på grund av en negativ händelse, kommer utredaren att ordna med uppföljningsbesök eller telefonsamtal tills biverkningen har lösts, stabiliserats eller avslutats.

Källdata:- Källdokument är originaldokument, data och register från vilka deltagarnas CRF-data erhålls. Dessa inkluderar, men är inte begränsade till, sjukhusjournaler (från vilken medicinsk historia och tidigare och samtidig medicinering kan sammanfattas i CRF), kliniska och kontorsdiagram, laboratorie- och apoteksjournaler, dagböcker, mikroficher, röntgenbilder och korrespondens. CRF-poster kommer att betraktas som källdata om CRF är platsen för den ursprungliga inspelningen (t.ex. det inte finns någon annan skriftlig eller elektronisk registrering av data). Specifikt för denna studie kommer CRF att användas som källdokument för all antropometri, frågeformulär och biokemi som samlas in under studiebesöken och kopia av biokemin och antropometriska resultat kommer att läggas in i patientens medicinska anteckningar.

Drug Management Lagring av studiebehandling: - De lokala National Health Service (NHS) Trust apoteken kommer att leverera de licensierade produkterna och kommer att hantera det enligt deras interna protokoll. Studien kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen. All personal som arbetar med denna studie kommer att ha ett uppdaterat certifikat från International Council for Harmonization -Good Clinical Practice (ICH-GCP).

Efterlevnad av studiebehandling:- Studien kommer att mäta efterlevnad genom att be deltagarna att ta med alla oanvända eller delvis använda mediciner och förpackningar från använd medicin vid varje besök. Detta kommer att registreras i läkemedelsansvarsloggen som en del av CRF. En deltagare som slutar ta sin medicin i upp till två veckor kommer att betraktas som "icke-kompatibel". De kommer att få möjlighet att återuppta medicinering.

Ansvar för studiebehandlingen: - De lokala NHS Trust apoteken kommer att dispensera studiemedicinen från sina egna lager och de kommer också att tillhandahålla lämpliga läkemedelsetiketter. Återlämnad och oanvänd medicin kommer att registreras av forskargruppen och forskargruppen kommer att förse apoteket med denna medicin i slutet av besöket så att de kan förstöras i enlighet med lokala bestämmelser. Metformin kommer att ordineras som vanligt av sin allmänläkare.

Samtidig medicinering:- Under hela studien kan utredarna ordinera alla samtidiga mediciner eller behandlingar som anses nödvändiga för att ge adekvat stödjande vård förutom de som anges i uteslutningskriterierna. Om deltagaren därefter ordineras utesluten medicin kommer de att dras ur studien.

SÄKERHETSRAPPORTERING Observera att sponsorn av studien (University of Leicester) och chefsutredaren ska vara ansvariga för att följa säkerhetsrapporteringskraven från UK Competent Authority (MHRA) och vara ansvariga för de deltagande (sam- eller under-) utredare, enligt definitionen i tillämpliga lagar och förordningar.

Som föreskrivs i artikel 3 i forskningsfinansieringsavtalet kommer sponsorn och chefsutredaren att skicka in den säkerhetsinformation som efterfrågas på formuläret 'Clinical Serious Adverse Event Report' (FRM-09210, version 9.0) till den identifierade Janssen Pharmaceuticals Inc.-representanten för ursprungslandet (dvs. Drug Safety Department of Janssen-Cilag Ltd) antingen via fax 01494 567799, eller säker e-post och pdf till "Dsafety@its.jnj.com". För ytterligare support kan Janssen-Cilag Ltd Drug Safety Department kontaktas på 01494 567 447.

Rapporteringsprocedurer för alla biverkningar (AE):- Alla AE som inträffar under studien observerade av utredaren eller rapporterade av deltagaren, oavsett om de tillskrivs studiemedicinering eller inte, kommer att registreras på CRF. Följande information kommer att registreras, beskrivning, start- och slutdatum, svårighetsgrad, bedömning av samband med studiemedicin, annat misstänkt läkemedel eller apparat och vidtagna åtgärder. Uppföljningsinformation kommer att tillhandahållas vid behov.

Rapporteringsprocedurer för allvarliga biverkningar (SAE):- Alla SAE måste rapporteras till sponsorn inom en arbetsdag efter upptäckt eller meddelande om händelsen. Sponsorn kommer att utföra en första kontroll av informationen och se till att den granskas vid nästa FoU-ledningsmöte. All SAE-information måste registreras på ett SAE-formulär och skickas till sponsorn. Ytterligare information som tas emot för ett ärende (uppföljning eller korrigeringar av det ursprungliga fallet) måste anges på ett nytt SAE-formulär och skickas till sponsorn.

Sponsorn kommer att rapportera alla misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR) till MHRA och den berörda forskningsetiska kommittén (REC). Dödlig eller livshotande SUSAR måste rapporteras inom 7 dagar och alla andra SUSAR inom 15 dagar. Chefsutredaren kommer att informera alla berörda utredare om relevant information om SUSAR som kan negativt påverka deltagarnas säkerhet. Sponsorn kommer att använda sammanfattningen av produktegenskaper (SMPC) som referenssäkerhetsinformation (RSI) vid fastställande av förväntan av eventuella ogynnsamma medicinska händelser och därmed SAE/SUSAR-rapportering.

Utöver den påskyndade rapporteringen ovan kommer chefsutredaren en gång om året under hela den kliniska studien eller på begäran skicka in en utvecklingssäkerhetsuppdateringsrapport (DSUR) till MHRA och REC.

STATISTIK Beskrivning av statistiska metoder:- Deltagare som rekryterats till studien kommer att jämföras av randomiserade grupper med avseende på både deras baslinjeegenskaper och deras egenskaper före Ramadan. Siffror (med procentsatser) för binära och kategoriska variabler och medelvärden (och standardavvikelser), eller medianer (med undre och övre kvartiler) för kontinuerliga variabler kommer att presenteras. Det kommer inte att göras några test av statistisk signifikans eller konfidensintervall för skillnader mellan randomiserade grupper på någon baslinjevariabel.

Det primära resultatet av denna studie är uppnåendet av det dubbla sammansatta effektmåttet en minskning av HbA1c (≥ 0,3 %) och viktminskning (≥ 1 kg) 3-4 veckor efter Ramadan.

Alla analyser av utfallsdata kommer att utföras på en komplett fallbasis enligt randomiserad grupp. Som en känslighetsanalys, för det primära och primära sekundära resultatet, kommer flera imputationer att användas för att utföra en intention to treat-analys. Utredaren kommer också att genomföra en analys per protokoll som utesluter de som rapporterar att de inte längre tar sin randomiserade behandling vid de två uppföljningarna. Alla analyser kommer att utföras för att bedöma förändringar under följande tidsperioder:

• Baslinje till 3-4 data efter Ramadan som utgör den primära analysen
• Pre-ramadan till 3-4 veckor efter ramadan ±2 veckor
• Baslinje till 12 veckor efter Ramadan ±2 veckor
• Baslinje till 12 månader efter baslinjen ±6 veckor Det primära resultatet kommer att analyseras med logistisk regression justerad för stratifieringsfaktorerna (plats, ingångsbehandling ((1) monoterapi (2) dubbelterapi metformin plus pioglitazon (3) dubbelterapi metformin plus antingen en sulfonureid eller repaglinid)). Den beroende variabeln kommer att definieras som de som uppnår alla de sammansatta slutpunktsmålen. Samma analysmetod kommer att användas för de sekundära sammansatta resultaten.

De biomedicinska resultaten kommer att analyseras med linjär regression justerad för stratifieringsfaktorer och baslinjevärde. Ordinal regression kommer att användas för att jämföra behandlingsgrupper för behandlingstillfredsställelsepoäng. Linjär regression kommer att användas för total metabolisk ekvivalent (total MET).

Andelen patienter som upplever en eller flera självrapporterade hypoglykemiska händelser i sina dagböcker (definierad som en blodsockernivå på ≤3,9 mmol/l) kommer att rapporteras per grupp tillsammans med medianantalet (Inter Quartile Range) av episoder per patient. Incidensfrekvensen av hypoglykemi per personår kommer att beräknas per grupp och jämföras med hjälp av incidensratio (IRR).

Data från CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) kommer att samlas in vid 3 tidpunkter. Den genomsnittliga andelen (%) av tiden som spenderas antingen över (≥10 mmol/l), under (≤3,1 mmol/l) eller inom (3,2-9,9 mmol/l) - som är våra fördefinierade glykemiska intervall - kommer att beräknas för varje deltagare under inspelningsperioden och justeras i 24 timmar. Studien kommer att jämföra dessa efter behandlingsgrupp för varje tidpunkt. Utredaren kommer att beräkna förändring i andel av tid som spenderas i varje kategori från pre-ramadan mot under och mot post-ramadan inom varje grupp. Utredaren kommer sedan att jämföra eventuella identifierade glykemiska förändringar mellan behandlingsgrupper. Utredaren kommer att beräkna antalet händelser med en kontinuerlig glukosmonitor (CGM) med låg glukosnivå (≤3,1 och ≤2,2 mmol/L) och CGM-högsockerhändelser (≥10,0 mmol/L) inom varje behandlingsgrupp och avgöra om incidensen förändras över de tre tidpunkterna.

Antalet deltagare:- Den urvalsstorlek som krävs för att upptäcka en minsta klinisk signifikant skillnad på 27,7 % hos dem som uppnår det primära resultatet mellan behandlingsarmarna är 116 deltagare (n=58 per grupp), med 80 % kraft och en alfa på 5 %, förutsatt en avhopp på 20 %. Detta är baserat på att 21,2 % av gruppen SU ​​plus metformin i 'Behandla 4 Ramadan-studien' har uppnått det föreslagna primära resultatet att uppnå det dubbla sammansatta effektmåttet av en minskning av HbA1c (≥0,3%) och viktminskning (≥ 1 kg) 3 -4 veckor efter Ramadan.

Nivån av statistisk signifikans:- Alla analyser kommer att utföras i Stata (version 12.0) 95% konfidensintervall kommer att rapporteras med p<0,05 relaterade till statistisk signifikans.

Procedur för redovisning av saknade, oanvända och falska data: - Data kommer att matas in i en databas med realtidsvalidering, vilket kommer att begränsa falska data. Innan analysen börjar kommer all data att kontrolleras och eventuella avvikelser kommer att kontrolleras mot källdata.

Under datainsamlingen kommer studiegruppen att försöka minimera saknade dataobjekt. Deltagare med saknade data kommer att exkluderas från fall till fall, det vill säga endast från de analyser som krävde de saknade objekten. De primära och primära sekundära resultaten kommer att analyseras på både en komplett fallbasis och med hjälp av multipel imputering för att uppskatta effekten av saknade data.

KVALITETSKONTROLL OCH KVALITETSSÄKRINGSPROCEDURER En övervakningsplan kommer att utvecklas av sponsorn i enlighet med sponsorns standardförfaranden (SOP). Övervakningsplanen kommer att baseras på en studieriskbedömning som bestäms av risknivån inom studien för deltagarnas säkerhet och dataintegritet och validitet; övervakning kommer att utföras av övervakningspersonal anställd av sponsorn.

Leicester Diabetes Center i samband med Leicester Clinical Trials Unit kommer att ansvara för alla delar av studieledning på löpande basis. Till exempel kommer CRF:erna att kontrolleras för fullständighet i slutet av en mätsession och eventuella datafrågor kommer att tas upp med forskningssköterskan som registrerade data i första hand. Upprepade fel kommer att hänvisas till Senior Research Team Manager som kommer att inleda utbildning. Studieövervakaren kommer att förbli extern till studieteamet och säkerställer därmed oberoende under sponsorövervakningsprocessen. All intern övervakning och revision kommer att utföras av personal som är ICH/GCP-utbildad och är kompetent i att övervaka GCP-standarder. En dokumenterad övervakningslogg och revisionsspår kommer att upprätthållas under hela studiens livstid.

Försökschefen i samarbete med enheten för kliniska prövningar kommer att övervaka uppställningen av och genomförandet av studieprocedurer på varje plats. Alla källdata, studiedokument, medicinska anteckningar kommer att göras tillgängliga för sponsorövervakning och eventuella externa revisioner och inspektioner som är lämpliga, till exempel av MHRA eller forskningsetiska kommittén.

STUDY GOVERNANCE Trial Steering Committee (TSC):- TSC kommer att bestå av en oberoende ordförande, minst en annan oberoende läkare med expertis inom hantering av diabetes, chefsutredaren, nyckelmedutredare och representation från Leicester Clinical Trials Unit. Studiestatistikerna kan närvara vid behov. Denna kommitté kommer att vara ansvarig för den övergripande ledningen och övervakningen av studien och kommer att sammanträda en gång före start och sedan var sjätte månad, normalt inom 2 månader från Data Safety Monitoring Committee (DSMC) (även om ytterligare möten kan kallas av Chefsutredare eller TSC- eller DSMC-ordförande) för att granska och godkänna protokolländringar och eventuella delstudieförslag, granska rekryteringsfrekvenser, protokollefterlevnad, kvarhållande, efterlevnad, säkerhetsfrågor, planerade analyser och rapporter och agera på rekommendationer från DSMC. En kopia av mötesprotokollet kommer att skickas till sponsorn.

Data Safety Monitoring Committee (DSMC): - DSMC kommer att bestå av en oberoende ordförande, oberoende kliniker och oberoende statistiker. Chefsutredaren eller studiestatistikern kan bjudas in att närvara för att ge specifik input från DSMC-ordföranden. DSMC kommer att ansvara för deltagarnas intressen och säkerhet och dess huvudsakliga roll kommer att vara att ge rådgivande rekommendationer till TSC som kommer att rapportera till sponsorn. För detta ändamål kommer DSMC att genomföra säkerhetsdatagranskningar var sjätte månad efter att de första 5 deltagarna har rekryterats om inte annat anses nödvändigt. Dessutom kommer DSMC att granska analysplaner.

Project Management Committee (PMC):- PMC kommer att rapportera till TSC och kommer att inkludera chefsutredaren, andra seniora utredare och den dagliga projektledningsgruppen. Gruppen kommer att träffas månadsvis eller varannan månad beroende på behov, antingen ansikte mot ansikte eller via telefonkonferens, för att diskutera detaljerna och logistiken för rekrytering, bevarande och uppföljning av datainsamling.