Canagliflozine (Invokana™) versus régime standard de bithérapie pour le DT2 pendant le Ramadan (Can Do)

Il y a plus d'un milliard de musulmans dans le monde, dont la majorité participe au Ramadan. La prévalence du diabète dans plusieurs pays à forte population musulmane est similaire aux taux observés dans les pays occidentalisés, qui augmentent de 10 % par an en raison de l'urbanisation et du développement socio-économique. L'observance du Ramadan fait partie intégrante de l'identité islamique étant l'un des cinq principaux piliers qui constituent cette religion largement suivie. Les musulmans qui observent le Ramadan sont tenus de jeûner du lever au coucher du soleil pendant ce mois sacré. Le calendrier du Ramadan suit le calendrier lunaire qui se produit 10 jours plus tôt chaque année ; cela signifie que la période de jeûne coïncide avec la saison estivale pendant de nombreuses années consécutives avant de s'aligner sur les mois d'hiver. Pendant la saison estivale, le Ramadan peut avoir lieu avec les heures de lumière du jour les plus longues, ce qui a un impact et un risque plus importants pour les personnes atteintes de diabète qui jeûnent pendant cette période.

Bien que le Coran exempte les personnes "malades" de l'obligation de jeûner, de nombreux musulmans atteints de diabète ne se considèrent pas comme malades et souhaitent jeûner. Une étude épidémiologique récente impliquant 13 pays islamiques a rapporté que 43% des patients atteints de diabète sucré de type 1 (T1DM) et 79% des personnes atteintes de diabète sucré de type 2 (T2DM) jeûnent pendant cette période religieuse.

La préoccupation pour les musulmans atteints de diabète qui jeûnent pendant le Ramadan a été reconnue par les chefs religieux et, en effet, 2009 a vu un événement marquant. Une déclaration a été publiée lors de la réunion du Conseil de l'Académie internationale du Fiqh islamique de l'Organisation de la Conférence islamique lors de sa 19e session. En bref, les personnes atteintes de diabète ont été classées en quatre catégories conformément aux recommandations d'experts publiées en 2005. Les catégories 1 et 2 incluent les personnes atteintes de diabète à très haut risque de complications graves et à haut risque de complications dues au jeûne, respectivement. Ces deux groupes sont dispensés d'observer le Ramadan. Les catégories 3 et 4 comprennent les personnes atteintes de diabète qui ont un risque moyen de complications et celles qui ont un faible risque de complications dues au jeûne, respectivement. Ces deux derniers groupes ne sont pas automatiquement dispensés d'observer le Ramadan. Le risque de complications dans ce contexte fait spécifiquement référence à la probabilité d'événements hypoglycémiques et comprend d'autres maladies aiguës associées au diabète, les patients sous dialyse rénale, les femmes atteintes de diabète pendant la grossesse, les patients atteints de maladies macrovasculaires et ceux qui vivent seuls et sont sous insuline. thérapeutique ou des sécrétagogues d'insuline par voie orale. De plus, toutes les personnes atteintes de DT1 sont classées dans la catégorie 1. Cependant, l'impact de la partie festive du Ramadan, par exemple sur l'hyperglycémie ou la détérioration du contrôle glycémique, n'est pas pris en compte dans cette déclaration. En outre, on ne sait pas dans quelle mesure ces directives sont suivies dans la pratique.

Il existe une abondance de preuves décrivant l'impact du Ramadan sur les personnes atteintes de DT2, des études rétrospectives aux études basées sur la population. Cependant, il y a un manque de preuves disponibles pour aider à guider la prise en charge des personnes atteintes de diabète qui souhaitent observer le Ramadan. Le jeûne et les festins pendant ce mois sacré peuvent entraîner des risques pour la santé des personnes atteintes de diabète. L'Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 Study ("EPIDAR") était une vaste étude épidémiologique internationale sur le diabète menée dans 13 pays à population musulmane. L'un des objectifs de cette étude était de déterminer les effets potentiels du jeûne chez les personnes atteintes de diabète sur leur bien-être et la prise en charge de cette condition. Ils ont observé un risque accru de 7,5 fois (de 0,4 à 3 événements pour 100 par mois) d'hypoglycémie sévère chez les patients atteints de DT2 en raison d'un changement des habitudes alimentaires pendant le Ramadan. L'hypoglycémie sévère était définie comme une hypoglycémie entraînant une hospitalisation. De plus, une augmentation de 5 fois de l'incidence de l'hyperglycémie sévère avec/sans acidocétose a été observée chez les patients atteints de DT2.

D'autres risques pour les personnes atteintes de diabète qui jeûnent pendant le Ramadan comprennent l'acidocétose diabétique due à un manque d'insuline, la déshydratation due au manque d'apport hydrique pendant la période de jeûne et l'hypotension orthostatique en plus d'un risque accru de thrombose dû à une augmentation de la viscosité du sang secondaire à déshydratation. Seulement 62 % des personnes atteintes de DT2 dans l'étude « EIPDAR » ont déclaré avoir reçu des recommandations de leurs fournisseurs de soins de santé. Ces recommandations doivent inclure des changements dans le mode de vie (alimentation et activité physique) et dans le choix et la posologie des médicaments afin de limiter les complications potentielles du jeûne et des festins pour cette population de patients.

Il y a eu des progrès significatifs dans les thérapies hypoglycémiantes dans le DT2 et leur disponibilité, offrant ainsi un plus grand choix de thérapies aux personnes atteintes de diabète avec le potentiel de favoriser un jeûne plus sûr. Trois nouvelles classes de thérapie ont été homologuées pour le traitement du DT2 au Royaume-Uni (RU) au cours des 10 dernières années. La classe la plus récente qui a été introduite est celle des inhibiteurs du co-transporteur sodium glucose 2 (inhibiteurs du SGLT2). Il y a six membres connus de la famille SGLT à ce jour. La canagliflozine (Invokana™), un comprimé une fois par jour, est l'un des nombreux inhibiteurs du SGLT2 qui ont été homologués au Royaume-Uni. Ce médicament est pris une fois par jour par voie orale (soit 100 ou 300 mg). Les essais de phase III de ce nouvel agent ont rapporté des réductions de l'HbA1c entre 0,70 et 1,16 %, une réduction du poids corporel entre 1,8 et 3,7 % et une réduction de la pression artérielle systolique entre 1,6 et 6,6 mmHg (millimètre de mercure) par rapport au départ. La canagliflozine (Invokana™) a une faible propension intrinsèque à provoquer une hypoglycémie. Il est important de noter que ce médicament est bien toléré et présente un bon profil d'innocuité chez les patients atteints de DT2 insuffisamment contrôlé en monothérapie ou en association avec d'autres traitements hypoglycémiants, notamment les sulfonylurées et la metformine.

En 2016, le Ramadan se déroule tout au long des mois de juin et juillet. À cette période de l'année au Royaume-Uni, entre l'aube et le coucher du soleil, il y a environ 14,5 heures de lumière du jour au début et 13 heures vers la fin du Ramadan pendant lequel il y a jeûne. Il s'agit d'une partie importante de la journée de 24 heures; ainsi, l'abstinence de nourriture pendant une période aussi prolongée présente un risque accru pour les personnes atteintes de DT2, en particulier si leurs schémas thérapeutiques ne sont pas modifiés pour s'adapter à cela. À la lumière de cela, l'étude vise à déterminer si l'ajout de la thérapie à la canagliflozine (Invokana™) à la monothérapie de la metformine est plus efficace pour atteindre le double critère composite d'une réduction de l'HbA1c (≥ 0,3 %) et de la perte de poids (≥ 1 kg) 3 -4 semaines après le Ramadan. L'étude inclura également des patients actuellement sous bithérapie, en particulier la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant, la pioglitazone ou le répaglinide, afin de déterminer si le passage à la metformine plus la canagliflozine (Invokana™) est plus efficace pour atteindre le critère d'évaluation composite par rapport à ceux restant sous bithérapie précédente. Il existe un certain nombre de critères de jugement secondaires, notamment la perte de poids, les taux d'hypoglycémie, la tension artérielle et un certain nombre de paramètres biochimiques.

L'étude comprendra également une mesure objective de l'état glycémique à l'aide d'un système de surveillance flash du glucose (FGMS) appelé capteur "FreeStyle Libre" dans un sous-ensemble de participants (15 à 20 participants). Les participants peuvent « s'inscrire » à la sous-étude FGMS et l'appareil sera porté avant le début du traitement et lors de la première visite de suivi 3 à 4 semaines après le Ramadan. L'étude invitera également les participants à la sous-étude à porter l'appareil pendant le Ramadan. L'utilisation de FGMS fournira jusqu'à 14 jours de lectures de glycémie prises toutes les 15 minutes, ce qui nous permettra d'appliquer des seuils glycémiques aux données téléchargées et de calculer la proportion de temps passé dans des états hypo, hyper ou normoglycémiques dans les deux groupes de traitement.

Il existe des preuves limitées sur les changements dans les niveaux d'activité physique pour les personnes qui observent le Ramadan. Il est largement admis que les niveaux d'activité physique sont réduits en raison de la peur de se sentir trop faible [29]. Pour résoudre ce problème, l'étude mesurera objectivement les niveaux d'activité physique avant, pendant et après le Ramadan chez un sous-ensemble de participants (15 à 20 participants) en plus d'utiliser le questionnaire international d'activité physique validé et autodéclaré (IPAQ).

On suppose que le traitement à base de canagliflozine (Invokana™) est plus efficace que le régime à base de sulfamide hypoglycémiant pour aider les personnes atteintes de DT2 établi qui observent le Ramadan à atteindre le double critère composite d'une réduction de l'HbA1c (≥ 0,3 %) et d'une perte de poids ( ≥1kg) 3-4 semaines après le Ramadan.

ÉTUDIER LE DESIGN

Il s'agit d'un essai contrôlé randomisé ouvert avec deux cohortes :

1. Cohorte 1 - Les personnes sous metformine en monothérapie seront randomisées (1:1) pour recevoir soit la canagliflozine (Invokana™) soit le répaglinide, une sulfonylurée ou la pioglitazone, et
2. Cohorte 2 - Les personnes sous bithérapie (metformine plus répaglinide, un sulfamide hypoglycémiant ou la pioglitazone) seront randomisées (1:1) soit pour poursuivre leur traitement actuel, soit pour passer à la metformine et à la canagliflozine (Invokana™) La randomisation sera stratifiée par site et traitement d'entrée (monothérapie OU bithérapie qui comprend la metformine plus la pioglitazone, ou la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant ou le répaglinide, respectivement) résultant en 6 groupes de stratification. La randomisation ne sera effectuée qu'après la collecte des données de référence.

Le groupe d'intervention de la cohorte 1 sera celui randomisé pour la metformine + canagliflozine (Invokana™). Le groupe témoin de la cohorte 1 sera composé de personnes randomisées pour recevoir de la metformine plus du répaglinide, ou une sulfonylurée ou de la pioglitazone conformément aux directives actuelles du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) comme traitement de deuxième ligne préféré après la metformine.

Le groupe d'intervention de la cohorte 2 sera composé de ceux randomisés pour passer à la metformine plus canagliflozine (Invokana™). Le groupe témoin de la cohorte 2 sera composé de ceux qui continuent leur médication actuelle.

L'étude recrutera des patients des soins primaires et secondaires à Leicester et à Birmingham. Il est prévu de commencer le recrutement en février 2016, bien que cette date dépende de l'approbation du comité d'éthique et de la réglementation et des dispositions préparatoires nécessaires, y compris l'approbation de la gouvernance de la recherche sur les deux sites. Le recrutement actif commencera une fois que toutes les approbations seront en place et après que le « feu vert » du sponsor aura été émis.

Randomisation et rupture de code : - Il y aura six listes de randomisation. Les numéros d'identification des participants seront attribués séquentiellement au fur et à mesure que chaque sujet entre dans l'étude. Le participant se verra attribuer un médicament à l'étude via un calendrier de randomisation basé sur le plan de randomisation.

La randomisation sera stratifiée par site et thérapie d'entrée (monothérapie OU bithérapie qui comprend la metformine plus la pioglitazone ou la metformine plus soit un sulfamide hypoglycémiant ou le répaglinide) résultant en 6 groupes utilisant une taille de bloc variable comprise entre 4 et 6. Les participants seront randomisés 1:1 pour recevoir de la metformine + canagliflozine (Invokana™) ou de la metformine + une sulfonylurée, ou la poursuite de leur sulfonylurée, répaglinide ou pioglitazone.

Interruption/retrait des participants du traitement de l'étude : - Chaque participant a le droit de se retirer de l'étude à tout moment sans donner de raison et sans que les soins futurs ne soient affectés. L'investigateur peut interrompre un participant de l'étude à tout moment s'il le juge nécessaire pour une raison quelconque. La raison du retrait sera enregistrée dans le formulaire de rapport de cas (CRF) et documentée dans les notes médicales. Si le participant est retiré en raison d'un événement indésirable, l'enquêteur organisera des visites de suivi ou des appels téléphoniques jusqu'à ce que l'événement indésirable soit résolu, stabilisé ou conclu.

Données sources : - Les documents sources sont des documents, des données et des enregistrements originaux à partir desquels les données du CRF des participants sont obtenues. Ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les dossiers hospitaliers (à partir desquels les antécédents médicaux et les médicaments antérieurs et concomitants peuvent être résumés dans le CRF), les dossiers cliniques et de bureau, les dossiers de laboratoire et de pharmacie, les journaux, les microfiches, les radiographies et la correspondance. Les entrées du CRF seront considérées comme des données sources si le CRF est le site de l'enregistrement original (par exemple, il n'y a pas d'autre enregistrement écrit ou électronique des données). Plus précisément, pour cette étude, le CRF sera utilisé comme document source pour toutes les données anthropométriques, le questionnaire et la biochimie recueillis lors des visites d'étude et une copie des résultats biochimiques et anthropométriques sera insérée dans les notes médicales du patient.

Gestion des médicaments Stockage du traitement de l'étude : - Les pharmacies locales du National Health Service (NHS) Trust fourniront les produits sous licence et les traiteront conformément à leurs protocoles internes. L'étude sera menée conformément à la déclaration d'Helsinki. Tout le personnel travaillant sur cette étude disposera d'un certificat à jour de l'International Council for Harmonization - Good Clinical Practice (ICH-GCP).

Conformité au traitement de l'étude : - L'étude mesurera la conformité en demandant aux participants d'apporter tous les médicaments inutilisés ou partiellement utilisés et les emballages des médicaments utilisés à chaque visite. Cela sera enregistré dans le journal de comptabilisation des médicaments dans le cadre du CRF. Un participant qui cesse de prendre ses médicaments jusqu'à deux semaines sera considéré comme « non conforme ». Ils auront l'opportunité de reprendre la médication.

Responsabilité du traitement de l'étude : - Les pharmacies locales du NHS Trust distribueront les médicaments de l'étude à partir de leurs propres stocks et fourniront également les étiquettes de médicaments appropriées. Les médicaments retournés et non utilisés seront enregistrés par l'équipe de recherche et l'équipe de recherche remettra ces médicaments à la pharmacie à la fin de la visite afin qu'ils puissent être détruits conformément à la réglementation locale. La metformine sera prescrite comme d'habitude par leur médecin généraliste (GP).

Médicaments concomitants : - Tout au long de l'étude, les investigateurs peuvent prescrire tout médicament ou traitement concomitant jugé nécessaire pour fournir des soins de soutien adéquats, à l'exception de ceux énumérés dans les critères d'exclusion. Si le participant se voit par la suite prescrire un médicament exclu, il sera retiré de l'étude.

RAPPORTS DE SÉCURITÉ Veuillez noter que le promoteur de l'étude (Université de Leicester) et l'investigateur en chef seront responsables de se conformer aux exigences de rapport de sécurité de l'autorité compétente du Royaume-Uni (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) et seront responsables de la participation (co- ou sous-) enquêteurs, tels que définis dans les lois et règlements applicables.

Comme prévu à l'article 3 de l'entente de financement de la recherche, le commanditaire et l'investigateur en chef soumettront les renseignements sur l'innocuité demandés dans le formulaire « Rapport d'événement clinique indésirable grave » (FRM-09210, version 9.0) au représentant identifié de Janssen Pharmaceuticals Inc. le pays d'origine, (c. Pour une assistance supplémentaire, le service de sécurité des médicaments de Janssen-Cilag Ltd peut être contacté au 01494 567 447.

Procédures de notification de tous les événements indésirables (EI) : - Tous les EI survenus au cours de l'étude observés par l'investigateur ou signalés par le participant, qu'ils soient ou non attribués au médicament à l'étude, seront enregistrés sur le CRF. Les informations suivantes seront enregistrées, description, date de début et date de fin, gravité, évaluation de la relation avec le médicament à l'étude, autre médicament ou dispositif suspect et mesure prise. Des informations de suivi seront fournies si nécessaire.

Procédures de signalement des événements indésirables graves (SAE) : - Tous les SAE doivent être signalés au commanditaire dans un délai d'un jour ouvrable à compter de la découverte ou de la notification de l'événement. Le sponsor effectuera une première vérification des informations et veillera à ce qu'elles soient examinées lors de la prochaine réunion de gestion R&D. Toutes les informations SAE doivent être enregistrées sur un formulaire SAE et envoyées au Sponsor. Les informations supplémentaires reçues pour un cas (suivi ou corrections du cas initial) doivent être détaillées sur un nouveau formulaire SAE et envoyées au sponsor.

Le promoteur signalera tous les effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR) à la MHRA et au comité d'éthique de la recherche (REC) concernés. Les SUSAR mortelles ou potentiellement mortelles doivent être signalées dans les 7 jours et toutes les autres SUSAR dans les 15 jours. L'enquêteur en chef informera tous les enquêteurs concernés des informations pertinentes sur les SUSAR qui pourraient nuire à la sécurité des participants. Le promoteur utilisera le résumé des caractéristiques du produit (SMPC) comme information de référence sur l'innocuité (RSI) lors de la détermination de la probabilité de tout événement médical indésirable et donc du signalement SAE/SUSAR.

En plus des rapports accélérés ci-dessus, l'investigateur en chef soumettra une fois par an tout au long de l'étude clinique ou sur demande un rapport de mise à jour sur la sécurité du développement (DSUR) à la MHRA et au REC.

STATISTIQUES Description des méthodes statistiques : - Les participants recrutés pour l'étude seront comparés par groupe randomisé en ce qui concerne à la fois leurs caractéristiques de base et leurs caractéristiques pré-Ramadan. Les nombres (avec pourcentages) pour les variables binaires et catégorielles et les moyennes (et écarts-types) ou les médianes (avec quartiles inférieur et supérieur) pour les variables continues seront présentés. Il n'y aura pas de tests de signification statistique ni d'intervalles de confiance pour les différences entre les groupes randomisés sur une variable de référence.

Le critère de jugement principal de cette étude est l'atteinte du double critère composite d'une réduction de l'HbA1c (≥ 0,3 %) et d'une perte de poids (≥ 1 kg) 3 à 4 semaines après le Ramadan.

Toutes les analyses des données sur les résultats seront effectuées sur une base de cas complet selon le groupe randomisé. En tant qu'analyse de sensibilité, pour le résultat principal et secondaire principal, des imputations multiples seront utilisées pour effectuer une analyse en intention de traiter. L'investigateur effectuera également une analyse per protocole excluant ceux qui déclarent ne plus prendre leur traitement randomisé aux deux suivis. Toutes les analyses seront effectuées pour évaluer les changements au cours des périodes suivantes :

• Données de base à 3-4 données post-Ramadan constituant l'analyse principale
• Pré-Ramadan à 3-4 semaines post-Ramadan ± 2 semaines
• Au départ jusqu'à 12 semaines après le Ramadan ± 2 semaines
• Au départ jusqu'à 12 mois après le départ ± 6 semaines Le critère de jugement principal sera analysé à l'aide d'une régression logistique ajustée pour les facteurs de stratification (site, traitement d'entrée ((1) monothérapie (2) bithérapie metformine plus pioglitazone (3) bithérapie metformine plus soit une sulfonylurée ou un répaglinide)). La variable dépendante sera définie comme ceux qui atteignent tous les objectifs composites du point final. La même méthode d'analyse sera utilisée pour les résultats composites secondaires.

Les résultats biomédicaux seront analysés à l'aide d'une régression linéaire ajustée pour les facteurs de stratification et la valeur de référence. La régression ordinale sera utilisée pour comparer les groupes de traitement pour les scores de satisfaction du traitement. La régression linéaire sera utilisée pour l'équivalent métabolique total (METs totaux).

Le pourcentage de patients présentant un ou plusieurs événements hypoglycémiques autodéclarés dans leur journal (défini comme une glycémie ≤ 3,9 mmol/l) sera rapporté par groupe, ainsi que le nombre médian (intervalle interquartile) d'épisodes par patient. Le taux d'incidence des hypoglycémies par personne-année sera calculé par groupe et comparé à l'aide du rapport des taux d'incidence (TRI).

Les données du système de surveillance continue du glucose (CGMS) seront recueillies à 3 moments. La proportion moyenne (%) de temps passé au-dessus (≥10 mmol/l), en dessous (≤3,1 mmol/l) ou dans (3,2-9,9 mmol/l) - qui sont nos plages glycémiques prédéfinies - sera calculée pour chaque participant sur la période d'enregistrement et ajustée sur 24 heures. L'étude les comparera par groupe de traitement pour chaque point dans le temps. L'enquêteur calculera le changement en proportion du temps passé dans chaque catégorie entre le pré-Ramadan et le post-Ramadan au sein de chaque groupe. L'investigateur comparera ensuite tous les changements glycémiques identifiés entre les groupes de traitement. L'investigateur calculera le nombre d'événements de glucose bas (≤ 3,1 et ≤ 2,2 mmol/L) et d'événements de glucose élevé (≥ 10,0 mmol/L) au sein de chaque groupe de traitement et déterminer si l'incidence change au cours des trois points dans le temps.

Le nombre de participants : - La taille de l'échantillon requise pour détecter une différence cliniquement significative minimale de 27,7 % chez ceux qui atteignent le résultat principal entre les bras de traitement est de 116 participants (n = 58 par groupe), avec une puissance de 80 % et un alpha de 5 %, en supposant un taux d'abandon de 20 %. Ceci est basé sur le fait que 21,2 % du groupe SU plus metformine dans l'étude « Treat 4 Ramadan » ont atteint le critère de jugement principal proposé consistant à atteindre le double critère d'évaluation composite d'une réduction de l'HbA1c (≥0,3 %) et d'une perte de poids (≥ 1 kg) 3 -4 semaines après le Ramadan.

Le niveau de signification statistique : - Toutes les analyses seront effectuées dans Stata (version 12.0). Des intervalles de confiance à 95 % seront rapportés avec p<0,05 concernant la signification statistique.

Procédure de comptabilisation des données manquantes, inutilisées et fausses : - Les données seront entrées dans une base de données avec validation en temps réel, ce qui limitera les données fausses. Avant le début de l'analyse, toutes les données seront vérifiées et toute anomalie sera vérifiée par rapport aux données sources.

Lors de la collecte des données, l'équipe chargée de l'étude tentera de minimiser les éléments de données manquants. Les participants avec des données manquantes seront exclus au cas par cas, c'est-à-dire uniquement des analyses qui ont nécessité les éléments manquants. Les résultats primaires et secondaires principaux seront analysés à la fois sur une base de cas complet et en utilisant l'imputation multiple pour estimer l'effet des données manquantes.

PROCÉDURES DE CONTRÔLE QUALITÉ ET D'ASSURANCE QUALITÉ Un plan de surveillance sera élaboré par le commanditaire conformément aux procédures opérationnelles normalisées (SOP) du commanditaire. Le plan de surveillance sera basé sur une évaluation des risques de l'étude qui est déterminée par le niveau de risque au sein de l'étude pour la sécurité des participants et l'intégrité et la validité des données ; la surveillance sera effectuée par le personnel de surveillance employé par le commanditaire.

Le Leicester Diabetes Centre, en collaboration avec l'unité des essais cliniques de Leicester, sera responsable de tous les éléments de la gestion de l'étude sur une base continue. Par exemple, les CRF seront vérifiés pour s'assurer qu'ils sont complets à la fin d'une session de mesure et toute demande de données sera soulevée auprès de l'infirmière de recherche qui a enregistré les données en premier lieu. Les erreurs répétées seront signalées au gestionnaire principal de l'équipe de recherche qui organisera la formation. Le moniteur de l'étude restera externe à l'équipe de l'étude, garantissant ainsi son indépendance pendant le processus de suivi du sponsor. Tous les contrôles et audits internes seront effectués par du personnel formé à l'ICH/GCP et compétent dans la surveillance des normes GCP. Un journal de suivi documenté et une piste d'audit seront conservés pendant toute la durée de l'étude.

Le responsable d'essai, en collaboration avec l'unité des essais cliniques, supervisera la mise en place et la conduite des procédures d'étude sur chaque site. Toutes les données sources, les documents d'étude, les notes médicales seront mis à disposition pour la surveillance du commanditaire et tous les audits et inspections externes, le cas échéant, par exemple par la MHRA ou le comité d'éthique de la recherche.

GOUVERNANCE DE L'ÉTUDE Comité directeur de l'essai (TSC) : - Le TSC comprendra un président indépendant, au moins un autre clinicien indépendant spécialisé dans la gestion du diabète, l'investigateur en chef, des co-investigateurs clés et une représentation de l'unité des essais cliniques de Leicester. Les statisticiens de l'étude peuvent être présents au besoin. Ce comité sera responsable de la gestion globale et de la supervision de l'étude et se réunira une fois avant le démarrage, puis tous les 6 mois, normalement dans les 2 mois suivant le comité de surveillance de la sécurité des données (DSMC) (bien que des réunions supplémentaires puissent être convoquées par le Chercheur en chef ou président du TSC ou du DSMC) pour examiner et approuver les modifications du protocole et toute proposition de sous-étude, examiner les taux de recrutement, le respect du protocole, la rétention, la conformité, les problèmes de sécurité, les analyses et les rapports prévus et donner suite aux recommandations du DSMC. Une copie du procès-verbal de la réunion sera envoyée au commanditaire.

Comité de surveillance de la sécurité des données (DSMC):- Le DSMC comprendra un président indépendant, un clinicien indépendant et un statisticien indépendant. L'investigateur en chef ou le statisticien de l'étude peut être invité à y assister pour fournir une contribution spécifique du président du DSMC. Le DSMC sera responsable des intérêts et de la sécurité des participants et son rôle principal sera de faire des recommandations consultatives au TSC qui rendra compte au Sponsor. À cette fin, le DSMC entreprendra des examens des données de sécurité tous les six mois après le recrutement des 5 premiers participants, sauf si cela est jugé nécessaire. De plus, le DSMC examinera les plans d'analyse.

Comité de gestion de projet (PMC):- PMC rendra compte au TSC et comprendra l'enquêteur en chef, d'autres enquêteurs principaux et l'équipe de gestion de projet au jour le jour. Le groupe se réunira tous les mois ou tous les deux mois selon les besoins, soit en personne, soit par téléconférence, pour discuter des détails et de la logistique du recrutement, de la rétention et de la collecte de données de suivi.