Canagliflozin (Invokana™) vs. regime di doppia terapia standard per T2DM durante il Ramadan (Can Do)

Ci sono oltre un miliardo di musulmani nel mondo e la maggioranza partecipa al Ramadan. La prevalenza del diabete in diversi paesi con una grande popolazione musulmana è simile ai tassi osservati nei paesi occidentalizzati, che aumentano del 10% all'anno a causa dell'urbanizzazione e dello sviluppo socioeconomico. L'osservanza del Ramadan è parte integrante dell'identità islamica essendo uno dei cinque pilastri principali che costituiscono questa religione ampiamente seguita. I musulmani che osservano il Ramadan sono tenuti a digiunare dall'alba al tramonto durante questo mese sacro. La tempistica del Ramadan segue il calendario lunare che si verifica 10 giorni prima di ogni anno; ciò significa che il periodo di digiuno coincide con la stagione estiva per molti anni consecutivi prima di spostarsi in linea con i mesi invernali. Durante la stagione estiva il Ramadan può svolgersi con le ore di luce diurna più lunghe, il che ha un impatto e un rischio maggiori per le persone con diabete che digiunano durante questo periodo.

Sebbene il Corano esoneri le persone "malate" dal dovere di digiunare, molti musulmani con diabete non si considerano malati e sono desiderosi di digiunare. Un recente studio epidemiologico che ha coinvolto 13 paesi islamici ha riportato che il 43% dei pazienti con diabete mellito di tipo 1 (T1DM) e il 79% delle persone con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) digiunano durante questo periodo religioso.

La preoccupazione per i musulmani affetti da diabete che digiunano durante il Ramadan è stata riconosciuta dai leader religiosi e in effetti il ​​2009 ha visto un evento storico. Una dichiarazione è stata rilasciata durante la riunione del Consiglio dell'Accademia islamica internazionale del Fiqh dell'Organizzazione della conferenza islamica nella sua 19a sessione. In breve, le persone con diabete sono state classificate in quattro categorie in linea con le raccomandazioni degli esperti pubblicate nel 2005. Le categorie 1 e 2 includono quelli con diabete ad altissimo rischio di complicanze gravi e ad alto rischio di complicanze dovute al digiuno, rispettivamente. Questi due gruppi sono esentati dall'osservare il Ramadan. Le categorie 3 e 4 includono quelli con diabete che hanno un rischio medio di complicanze e quelli con un basso rischio di complicanze dovute al digiuno, rispettivamente. Gli ultimi due gruppi non sono automaticamente esenti dall'osservanza del Ramadan. Il rischio di complicanze in questo contesto si riferisce specificamente alla probabilità di eventi ipoglicemici e include altre malattie acute associate al diabete, pazienti in dialisi renale, donne con diabete durante la gravidanza, pazienti con malattia macrovascolare e coloro che vivono da soli e sono in terapia insulinica terapia o secretagoghi dell'insulina orale. Inoltre, tutte le persone con T1DM sono classificate come categoria 1. Tuttavia, l'impatto della parte festiva del Ramadan, ad esempio sull'iperglicemia o sul deterioramento del controllo glicemico, non è considerato in questa affermazione. Inoltre, non è noto fino a che punto queste linee guida siano seguite nella pratica.

C'è un'abbondanza di prove che descrivono l'impatto del Ramadan sulle persone con T2DM da studi retrospettivi a studi basati sulla popolazione. Tuttavia, mancano prove disponibili per aiutare a guidare la gestione delle persone con diabete che desiderano osservare il Ramadan. Il digiuno e la festa durante questo mese sacro possono causare rischi per la salute delle persone con diabete. L'Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 Study ("EPIDAR") è stato un ampio studio epidemiologico internazionale sul diabete condotto in 13 paesi con popolazione musulmana. Uno degli obiettivi di questo studio era determinare i potenziali effetti del digiuno nelle persone con diabete sul loro benessere e sulla gestione di questa condizione. Hanno osservato un aumento del rischio di ipoglicemia grave di 7,5 volte (da 0,4 a 3 eventi su 100 al mese) nei pazienti con T2DM a seguito di un cambiamento nelle abitudini alimentari durante il Ramadan. L'ipoglicemia grave è stata definita come ipoglicemia che porta al ricovero in ospedale. Inoltre, nei pazienti con T2DM è stato osservato un aumento di 5 volte dell'incidenza di iperglicemia grave con/senza chetoacidosi.

Altri rischi per le persone con diabete che digiunano durante il Ramadan comprendono la chetoacidosi diabetica dovuta alla mancanza di insulina, la disidratazione dovuta alla mancanza di assunzione di liquidi durante il periodo di digiuno e l'ipotensione ortostatica oltre a un aumentato rischio di trombosi dovuto all'aumento della viscosità del sangue secondaria a disidratazione. Solo il 62% di quelli con T2DM nello studio "EIPDAR" ha riferito di aver ricevuto raccomandazioni dai propri fornitori di assistenza sanitaria. Queste raccomandazioni dovrebbero includere cambiamenti nello stile di vita (dieta e attività fisica) e nella scelta e nel dosaggio dei farmaci per limitare le potenziali complicanze del digiuno e del banchetto per questa popolazione di pazienti.

Ci sono stati progressi significativi nelle terapie ipoglicemizzanti nel T2DM e nella loro disponibilità, offrendo così una maggiore scelta di terapie alle persone con diabete con il potenziale per supportare un digiuno più sicuro. Tre nuove classi di terapia sono state autorizzate per il trattamento del T2DM nel Regno Unito (UK) negli ultimi 10 anni. La classe più recente che è stata introdotta sono gli inibitori del co-trasportatore di sodio e glucosio 2 (inibitori SGLT2). Ci sono sei membri noti della famiglia SGLT fino ad oggi. Canagliflozin (Invokana™), una compressa una volta al giorno, è uno dei numerosi inibitori SGLT2 che sono stati autorizzati nel Regno Unito. Questo farmaco viene assunto una volta al giorno per via orale (100 o 300 mg). Gli studi di fase III di questo nuovo agente hanno riportato riduzioni di HbA1c tra 0,70 e 1,16%, riduzione del peso corporeo tra 1,8 e 3,7% e riduzione della pressione arteriosa sistolica tra 1,6 e 6,6 mmHg (millimetro di mercurio) rispetto al basale. Canagliflozin (Invokana™) ha una bassa propensione intrinseca a causare ipoglicemia. È importante sottolineare che questo farmaco è segnalato per essere ben tollerato e ha un buon profilo di sicurezza nei pazienti con T2DM non adeguatamente controllato come monoterapia o in combinazione con altre terapie ipoglicemizzanti tra cui sulfoniluree e metformina.

Nel 2016, il Ramadan si svolge durante i mesi di giugno e luglio. In questo periodo dell'anno nel Regno Unito, tra l'alba e il tramonto ci sono circa 14,5 ore di luce diurna all'inizio e 13 ore verso la fine del Ramadan durante le quali vi è il digiuno. Questa è una parte significativa della giornata di 24 ore; quindi l'astinenza dal cibo per un periodo così prolungato comporta un aumento del rischio per le persone con T2DM, specialmente se i loro regimi terapeutici non vengono modificati per far fronte a questo. Alla luce di ciò, lo studio mira a determinare se l'aggiunta della terapia con Canagliflozin (Invokana™) alla monoterapia con metformina sia più efficace nel raggiungere il doppio endpoint composito di riduzione di HbA1c (≥ 0,3%) e perdita di peso (≥1 kg) 3 -4 settimane dopo il Ramadan. Lo studio includerà anche pazienti attualmente in doppia terapia, in particolare metformina più una sulfonilurea, pioglitazone o repaglinide per determinare se il passaggio a metformina più Canagliflozin (Invokana™) sia più efficace nel raggiungere l'endpoint composito rispetto a quelli rimasti in precedente doppia terapia. Ci sono una serie di esiti secondari tra cui la perdita di peso, i tassi di ipoglicemia, la pressione sanguigna e una serie di endpoint biochimici.

Lo studio includerà anche una misura oggettiva dello stato glicemico utilizzando un sistema di monitoraggio del glucosio flash (FGMS) chiamato sensore "FreeStyle Libre" in un sottoinsieme di partecipanti (15-20 partecipanti). I partecipanti possono "aderire" al sottostudio FGMS e il dispositivo verrà indossato prima dell'inizio del trattamento e alla prima visita di follow-up 3-4 settimane dopo il Ramadan. Lo studio inviterà anche coloro che partecipano al sottostudio a indossare il dispositivo durante il Ramadan. L'uso di FGMS fornirà fino a 14 giorni di letture della glicemia effettuate ogni 15 minuti, consentendoci di applicare soglie glicemiche ai dati caricati e calcolare la percentuale di tempo trascorso in stati ipo, iper o normoglicemici nei due gruppi di trattamento.

Ci sono prove limitate sui cambiamenti nei livelli di attività fisica per le persone che osservano il Ramadan. È opinione diffusa che i livelli di attività fisica siano ridotti a causa della paura di sentirsi troppo deboli [29]. Per risolvere questo problema, lo studio misurerà oggettivamente i livelli di attività fisica prima, durante e dopo il Ramadan in un sottogruppo di partecipanti (15-20 partecipanti) oltre a utilizzare il questionario internazionale di attività fisica (IPAQ) convalidato e auto-riportato.

Si ipotizza che la terapia a base di Canagliflozin (Invokana™) sia più efficace del regime a base di sulfanilurea nell'aiutare le persone con T2DM accertato che stanno osservando il Ramadan a raggiungere il doppio endpoint composito di riduzione dell'HbA1c (≥ 0,3%) e perdita di peso ( ≥1 kg) 3-4 settimane dopo il Ramadan.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Questo è uno studio controllato randomizzato in aperto con due coorti:

1. Coorte 1 - Gli individui in monoterapia con metformina saranno randomizzati (1:1) all'aggiunta di Canagliflozin (Invokana™) o repaglinide, una sulfanilurea o pioglitazone, e
2. Coorte 2 - Gli individui in doppia terapia (metformina più repaglinide, una sulfanilurea o pioglitazone) saranno randomizzati (1:1) alla continuazione della loro terapia attuale o al passaggio a metformina e canagliflozin (Invokana™). La randomizzazione sarà stratificata per sito e terapia d'ingresso (monoterapia OPPURE doppia terapia che include metformina più pioglitazone o metformina più una sulfanilurea o una repaglinide, rispettivamente) risultante in 6 gruppi di stratificazione. La randomizzazione non sarà effettuata fino a quando non saranno stati raccolti i dati di riferimento.

Il gruppo di intervento nella Coorte 1 sarà quello randomizzato a metformina + Canagliflozin (Invokana™). Il gruppo di controllo nella Coorte 1 sarà quello randomizzato a ricevere metformina più repaglinide, o una sulfanilurea o pioglitazone in linea con l'attuale guida del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) come terapia di seconda linea preferita dopo la metformina.

Il gruppo di intervento nella Coorte 2 sarà quello randomizzato per passare a metformina più Canagliflozin (Invokana™). Il gruppo di controllo nella Coorte 2 sarà costituito da coloro che continueranno con il loro attuale farmaco.

Lo studio recluterà pazienti da cure primarie e secondarie a Leicester e Birmingham. Si prevede di iniziare il reclutamento nel febbraio 2016, sebbene questa data sia subordinata all'approvazione del comitato etico e normativo e alle necessarie disposizioni preparatorie, inclusa l'approvazione della governance della ricerca in entrambi i siti. Il reclutamento attivo inizierà una volta ottenute tutte le approvazioni e dopo che sarà stato emesso il "semaforo verde" dello Sponsor.

Randomizzazione e violazione del codice: - Ci saranno sei elenchi di randomizzazione. I numeri identificativi dei partecipanti verranno assegnati in sequenza man mano che ogni soggetto entra nello studio. Al partecipante verrà assegnato un farmaco in studio attraverso un programma di randomizzazione basato sul piano di randomizzazione.

La randomizzazione sarà stratificata in base al sito e alla terapia di ingresso (monoterapia o doppia terapia che include metformina più pioglitazone o metformina più una sulfonilurea o repaglinide) risultando in 6 gruppi utilizzando una dimensione del blocco variabile compresa tra 4 e 6. I partecipanti saranno randomizzati 1:1 a metformina + Canagliflozin (Invokana™) o a metformina + una sulfonilurea, o alla continuazione della loro sulfanilurea, repaglinide o pioglitazone.

Interruzione/ritiro dei partecipanti dal trattamento dello studio:- Ogni partecipante ha il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza fornire una motivazione e senza che alcuna cura futura ne risenta. Lo sperimentatore può interrompere un partecipante dallo studio in qualsiasi momento se lo ritiene necessario per qualsiasi motivo. Il motivo del ritiro sarà registrato nella CRF (case report form) e documentato nella cartella clinica. Se il partecipante viene ritirato a causa di un evento avverso, lo Sperimentatore organizzerà visite di follow-up o telefonate fino a quando l'evento avverso non si sarà risolto, stabilizzato o concluso.

Dati di origine: i documenti di origine sono documenti, dati e registrazioni originali da cui sono ottenuti i dati CRF dei partecipanti. Questi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, cartelle cliniche (da cui è possibile riepilogare nel CRF anamnesi e farmaci precedenti e concomitanti), cartelle cliniche e ambulatoriali, cartelle cliniche e di farmacia, diari, microschede, radiografie e corrispondenza. Le voci della CRF saranno considerate dati di origine se la CRF è il sito della registrazione originale (ad esempio, non esiste altra registrazione scritta o elettronica dei dati). Nello specifico, per questo studio il CRF sarà utilizzato come documento di origine per tutti i dati antropometrici, questionari e biochimici raccolti durante le visite di studio e copia dei risultati biochimici e antropometrici sarà inserita nelle cartelle cliniche del paziente.

Gestione dei farmaci Conservazione del trattamento in studio:- Le farmacie fiduciarie del Servizio Sanitario Nazionale (NHS) locale forniranno i prodotti autorizzati e li gestiranno secondo i loro protocolli interni. Lo studio sarà condotto conformemente alla dichiarazione di Helsinki. Tutto il personale che lavora a questo studio avrà un certificato aggiornato del Consiglio internazionale per l'armonizzazione - Buona pratica clinica (ICH-GCP).

Conformità con il trattamento dello studio:- Lo studio misurerà la conformità richiedendo ai partecipanti di portare tutti i farmaci e gli imballaggi inutilizzati o parzialmente utilizzati dai farmaci usati ad ogni visita. Questo sarà registrato nel registro delle responsabilità sulla droga come parte del CRF. Un partecipante che interrompe l'assunzione dei farmaci per un massimo di due settimane sarà considerato "non conforme". Avranno l'opportunità di riprendere il trattamento.

Responsabilità del trattamento in studio:- Le farmacie locali del NHS Trust erogheranno il farmaco in studio dalle proprie scorte e forniranno anche le etichette dei farmaci appropriate. I farmaci restituiti e non utilizzati saranno registrati dal team di ricerca e il team di ricerca fornirà alla farmacia questo farmaco al termine della visita in modo che possa essere distrutto in conformità con le normative locali. La metformina sarà prescritta come di consueto dal proprio medico di base (GP).

Farmaci concomitanti:- Durante lo studio, gli investigatori possono prescrivere eventuali farmaci o trattamenti concomitanti ritenuti necessari per fornire un'adeguata assistenza di supporto ad eccezione di quelli elencati nei criteri di esclusione. Se al partecipante viene successivamente prescritto un farmaco escluso, verrà ritirato dallo studio.

SEGNALAZIONE SULLA SICUREZZA Si prega di notare che lo sponsor dello studio (Università di Leicester) e il ricercatore capo saranno responsabili del rispetto dei requisiti di segnalazione della sicurezza dell'autorità competente del Regno Unito (Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari (MHRA)) e saranno responsabili dei partecipanti (co- o sub-) investigatori, come definiti nelle leggi e nei regolamenti applicabili.

Come previsto dall'articolo 3 dell'accordo di finanziamento della ricerca, lo sponsor e il ricercatore capo invieranno le informazioni sulla sicurezza richieste nel modulo "Serious Adverse Event Report" (FRM-09210, versione 9.0) al rappresentante identificato di Janssen Pharmaceuticals Inc. il paese di origine, (ad es. Dipartimento per la sicurezza dei farmaci di Janssen-Cilag Ltd) via fax 01494 567799, o posta elettronica sicura e pdf a "Dsafety@its.jnj.com". Per ulteriore supporto, il dipartimento per la sicurezza dei farmaci di Janssen-Cilag Ltd può essere contattato al numero 01494 567 447.

Procedure di segnalazione per tutti gli eventi avversi (AE):- Tutti gli eventi avversi verificatisi durante lo studio osservati dallo sperimentatore o segnalati dal partecipante, attribuiti o meno al farmaco in studio, saranno registrati sul CRF. Verranno registrate le seguenti informazioni, descrizione, data di inizio e data di fine, gravità, valutazione della correlazione con il farmaco in studio, altro farmaco o dispositivo sospetto e azione intrapresa. Se necessario, verranno fornite informazioni di follow-up.

Procedure di segnalazione per eventi avversi gravi (SAE):- Tutti gli SAE devono essere segnalati allo Sponsor entro un giorno lavorativo dalla scoperta o dalla notifica dell'evento. Lo Sponsor eseguirà un controllo iniziale delle informazioni e si assicurerà che vengano riviste alla prossima riunione della Direzione R&S. Tutte le informazioni SAE devono essere registrate su un modulo SAE e inviate allo Sponsor. Ulteriori informazioni ricevute per un caso (follow-up o correzioni al caso originale) devono essere dettagliate su un nuovo modulo SAE e inviate allo sponsor.

Lo sponsor segnalerà tutte le sospette reazioni avverse gravi inaspettate (SUSAR) all'MHRA e al comitato etico della ricerca (REC) interessato. Le SUSAR fatali o pericolose per la vita devono essere segnalate entro 7 giorni e tutte le altre SUSAR entro 15 giorni. Il capo investigatore informerà tutti gli investigatori interessati delle informazioni rilevanti sui SUSAR che potrebbero influire negativamente sulla sicurezza dei partecipanti. Lo Sponsor utilizzerà il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (SMPC) come Informazioni di riferimento sulla sicurezza (RSI) per determinare la previsione di eventuali eventi medici sfavorevoli e quindi la segnalazione SAE/SUSAR.

Oltre alla segnalazione accelerata di cui sopra, il ricercatore capo presenterà una volta all'anno durante lo studio clinico o su richiesta un rapporto di aggiornamento sulla sicurezza dello sviluppo (DSUR) all'MHRA e al REC.

STATISTICHE Descrizione dei metodi statistici:- I partecipanti reclutati per lo studio saranno confrontati per gruppo randomizzato rispetto sia alle loro caratteristiche di base che alle loro caratteristiche pre-Ramadan. Verranno presentati i numeri (con le percentuali) per le variabili binarie e categoriali e le medie (e le deviazioni standard) o le mediane (con quartili inferiore e superiore) per le variabili continue. Non ci saranno test di significatività statistica né intervalli di confidenza per le differenze tra gruppi randomizzati su nessuna variabile di base.

L'esito primario di questo studio è il raggiungimento del doppio endpoint composito di una riduzione di HbA1c (≥ 0,3%) e perdita di peso (≥1 kg) 3-4 settimane dopo il Ramadan.

Tutte le analisi dei dati sugli esiti saranno condotte su una base completa del caso in base al gruppo randomizzato. Come analisi di sensibilità, per l'esito primario e secondario principale, verranno utilizzate imputazioni multiple per eseguire un'intenzione di trattare l'analisi. Lo sperimentatore condurrà anche un'analisi per protocollo escludendo coloro che riferiscono di non assumere più il loro trattamento randomizzato ai due follow-up. Tutte le analisi saranno eseguite valutando il cambiamento durante i seguenti periodi di tempo:

• Basale a 3-4 dati post-Ramadan che costituiscono l'analisi primaria
• Pre-Ramadan a 3-4 settimane post-Ramadan ±2 settimane
• Dal basale a 12 settimane dopo il Ramadan ±2 settimane
• Dal basale a 12 mesi dopo il basale ±6 settimane L'outcome primario sarà analizzato utilizzando la regressione logistica aggiustata per i fattori di stratificazione (sede, terapia di ingresso ((1) monoterapia (2) doppia terapia metformina più pioglitazone (3) doppia terapia metformina più uno dei due una sulfanilurea o repaglinide)). La variabile dipendente sarà definita come quelle che raggiungono tutti gli obiettivi del punto finale composito. Lo stesso metodo di analisi verrà utilizzato per gli esiti compositi secondari.

Gli esiti biomedici saranno analizzati utilizzando la regressione lineare aggiustata per i fattori di stratificazione e il valore basale. La regressione ordinale verrà utilizzata per confrontare i gruppi di trattamento per i punteggi di soddisfazione del trattamento. La regressione lineare sarà utilizzata per l'equivalente metabolico totale (MET totali).

La percentuale di pazienti che hanno riportato uno o più eventi ipoglicemici auto-riportati nei loro diari (definiti come un livello di glucosio nel sangue di ≤3,9 mmol/l) sarà riportata per gruppo insieme al numero mediano (Inter Quartile Range) di episodi per paziente. Il tasso di incidenza dell'ipoglicemia per persona all'anno sarà calcolato per gruppo e confrontato utilizzando il rapporto del tasso di incidenza (IRR).

I dati del sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CGMS) verranno raccolti in 3 punti temporali. La proporzione media (%) del tempo trascorso al di sopra (≥10mmol/l), al di sotto (≤3,1mmol/l) o entro (3,2-9,9mmol/l) - che sono i nostri intervalli glicemici predefiniti - sarà calcolata per ogni partecipante durante il periodo di registrazione e aggiustato per 24 ore. Lo studio li confronterà per gruppo di trattamento per ciascun punto temporale. L'investigatore calcolerà il cambiamento in proporzione al tempo trascorso in ciascuna categoria dal pre-Ramadan rispetto al durante e al post-Ramadan all'interno di ciascun gruppo. Lo sperimentatore confronterà quindi eventuali spostamenti glicemici identificati tra i gruppi di trattamento. Lo sperimentatore calcolerà il numero di eventi di glicemia bassa (≤3,1 e ≤2,2mmol/L) e di eventi di glicemia alta CGM (≥10,0mmol/L) con monitoraggio continuo della glicemia (CGM) all'interno di ciascun gruppo di trattamento e determinare se l'incidenza cambia nei tre punti temporali.

Il numero di partecipanti:- La dimensione del campione richiesta per rilevare una differenza minima clinicamente significativa del 27,7% in coloro che raggiungono l'esito primario tra i bracci di trattamento è di 116 partecipanti (n=58 per gruppo), con una potenza dell'80% e un alfa di 5 %, ipotizzando un tasso di abbandono del 20%. Questo si basa sul 21,2% del gruppo SU più metformina nello studio "Treat 4 Ramadan" che ha raggiunto l'esito primario proposto di raggiungere il doppio endpoint composito di una riduzione di HbA1c (≥0,3%) e perdita di peso (≥ 1 kg) 3 -4 settimane dopo il Ramadan.

Il livello di significatività statistica: - Tutte le analisi saranno condotte in Stata (versione 12.0) Gli intervalli di confidenza del 95% saranno riportati con p <0,05 relativi alla significatività statistica.

Procedura per la contabilizzazione dei dati mancanti, non utilizzati e spuri: - I dati verranno inseriti in un database con convalida in tempo reale, che limiterà i dati spuri. Prima dell'inizio dell'analisi, tutti i dati verranno controllati e le eventuali anomalie verranno confrontate con i dati di origine.

Durante la raccolta dei dati il ​​team dello studio tenterà di ridurre al minimo gli elementi di dati mancanti. I partecipanti con dati mancanti saranno esclusi caso per caso, cioè solo da quelle analisi che hanno richiesto gli elementi mancanti. Gli esiti primari e secondari principali saranno analizzati sia sulla base di un caso completo sia utilizzando imputazioni multiple per stimare l'effetto dei dati mancanti.

CONTROLLO DI QUALITÀ E PROCEDURE DI ASSICURAZIONE DELLA QUALITÀ Lo Sponsor svilupperà un piano di monitoraggio in conformità con le Procedure Operative Standard (SOP) dello Sponsor. Il piano di monitoraggio si baserà su una valutazione del rischio dello studio che è determinata dal livello di rischio all'interno dello studio per la sicurezza dei partecipanti e l'integrità e la validità dei dati; il monitoraggio sarà effettuato dal personale di monitoraggio impiegato dallo Sponsor.

Il Leicester Diabetes Centre in collaborazione con la Leicester Clinical Trials Unit sarà responsabile di tutti gli elementi della gestione dello studio su base continuativa. Ad esempio, le CRF saranno verificate per completezza al termine di una sessione di misurazione e qualsiasi richiesta di dati verrà sollevata con l'infermiere ricercatore che ha registrato i dati in prima istanza. Gli errori ripetuti saranno riferiti al Senior Research Team Manager che avvierà la formazione. Il monitor dello studio rimarrà esterno al team dello studio garantendo così l'indipendenza durante il processo di monitoraggio dello sponsor. Tutto il monitoraggio e l'audit interni saranno eseguiti da personale formato da ICH/GCP e competente nel monitoraggio secondo gli standard GCP. Un registro di monitoraggio documentato e una traccia di controllo saranno mantenuti per tutta la durata dello studio.

Il Responsabile della sperimentazione in collaborazione con l'Unità di sperimentazione clinica supervisionerà l'impostazione e lo svolgimento delle procedure di studio in ciascun sito. Tutti i dati di origine, i documenti di studio, le note mediche saranno resi disponibili per il monitoraggio dello Sponsor e per eventuali audit e ispezioni esterni, se del caso, ad esempio da parte dell'MHRA o del Comitato etico della ricerca.

GOVERNANCE DELLO STUDIO Comitato direttivo della sperimentazione (TSC):- Il TSC comprenderà un presidente indipendente, almeno un altro medico indipendente con esperienza nella gestione del diabete, il capo investigatore, i principali co-ricercatori e la rappresentanza dell'Unità di sperimentazione clinica di Leicester. Gli statistici dello studio possono partecipare secondo necessità. Questo comitato sarà responsabile della gestione complessiva e della supervisione dello studio e si riunirà una volta prima dell'avvio e successivamente ogni 6 mesi, normalmente entro 2 mesi dal Comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati (DSMC) (sebbene riunioni aggiuntive possano essere convocate dal Ricercatore capo o presidente del TSC o del DSMC) per rivedere e approvare gli emendamenti al protocollo e qualsiasi proposta di studio secondario, rivedere i tassi di reclutamento, l'aderenza al protocollo, la conservazione, la conformità, i problemi di sicurezza, le analisi e i rapporti pianificati e agire in base alle raccomandazioni del DSMC. Una copia del verbale della riunione sarà inviata allo Sponsor.

Comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMC):- DSMC comprenderà un presidente indipendente, un medico indipendente e uno statistico indipendente. Il capo investigatore o lo statistico dello studio può essere invitato a partecipare per fornire un contributo specifico dal presidente del DSMC. Il DSMC sarà responsabile degli interessi e della sicurezza dei partecipanti e il suo ruolo principale sarà quello di fornire raccomandazioni consultive al TSC che riferirà allo Sponsor. A tal fine, il DSMC effettuerà revisioni dei dati sulla sicurezza ogni sei mesi dopo l'assunzione dei primi 5 partecipanti, salvo diversamente ritenuto necessario. Inoltre, il DSMC esaminerà i piani di analisi.

Comitato di gestione del progetto (PMC):- Il PMC riferirà al TSC e includerà il ricercatore capo, altri ricercatori senior e il team di gestione del progetto quotidiano. Il gruppo si incontrerà mensilmente o bimestralmente a seconda delle necessità, faccia a faccia o tramite teleconferenza, per discutere i dettagli e la logistica del reclutamento, della conservazione e della raccolta dei dati di follow-up.