Canagliflozina (Invokana™) versus regime de terapia dupla padrão para DM2 durante o Ramadã (Can Do)

Há mais de um bilhão de muçulmanos no mundo, a maioria participando do Ramadã. A prevalência de diabetes em vários países com grandes populações muçulmanas é semelhante às taxas observadas nos países ocidentais, que aumentam 10% anualmente como resultado da urbanização e do desenvolvimento socioeconômico. A observância do Ramadão é parte integrante da identidade islâmica sendo um dos cinco principais pilares que constituem esta religião amplamente seguida. Os muçulmanos que observam o Ramadã são obrigados a jejuar do nascer ao pôr do sol durante este mês sagrado. O calendário do Ramadã segue o calendário lunar que ocorre 10 dias antes a cada ano; isso significa que o período de jejum coincide com a temporada de verão por muitos anos consecutivos antes de se alinhar aos meses de inverno. Durante o verão, o Ramadã pode ocorrer com as horas mais longas de luz do dia, o que tem maior impacto e risco para pessoas com diabetes que jejuam durante esse período.

Embora o Alcorão isente as pessoas "doentes" do dever de jejuar, muitos muçulmanos com diabetes não se consideram doentes e desejam jejuar. Um estudo epidemiológico recente envolvendo 13 países islâmicos relatou que 43% dos pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) e 79% das pessoas com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) jejuam durante esse período religioso.

A preocupação com os muçulmanos com diabetes que jejuam durante o Ramadã foi reconhecida por líderes religiosos e, de fato, 2009 viu um evento marcante. Uma declaração foi emitida na reunião do Conselho da Academia Fiqh Islâmica Internacional da Organização da Conferência Islâmica em sua 19ª sessão. Em resumo, as pessoas com diabetes foram classificadas em quatro categorias de acordo com as recomendações de especialistas publicadas em 2005. As categorias 1 e 2 incluem aqueles com diabetes com risco muito alto de complicações graves e alto risco de complicações devido ao jejum, respectivamente. Esses dois grupos estão isentos de observar o Ramadã. As categorias 3 e 4 incluem os diabéticos com risco médio de complicações e os com baixo risco de complicações devido ao jejum, respectivamente. Os dois últimos grupos não estão automaticamente isentos de observar o Ramadã. O risco de complicações neste contexto refere-se especificamente à probabilidade de eventos hipoglicémicos e inclui outras doenças agudas associadas à diabetes, doentes em diálise renal, mulheres com diabetes durante a gravidez, doentes com doença macrovascular e os que vivem sozinhos e utilizam insulina terapia ou secretagogos de insulina oral. Além disso, todas as pessoas com DM1 são classificadas como categoria 1. No entanto, o impacto da parte festiva do Ramadã, por exemplo, na hiperglicemia ou na deterioração do controle glicêmico, não é considerado nesta declaração. Além disso, não se sabe até que ponto essas diretrizes são seguidas na prática.

Há uma abundância de evidências descrevendo o impacto do Ramadã em pessoas com DM2, desde estudos retrospectivos até estudos baseados na população. No entanto, há falta de evidências disponíveis para ajudar a orientar o tratamento de pessoas com diabetes que desejam observar o Ramadã. Jejuar e festejar durante este mês sagrado pode causar riscos à saúde de pessoas com diabetes. O Estudo de Epidemiologia do Diabetes e Ramadã 1422/2001 ("EPIDAR") foi um grande estudo epidemiológico internacional de base populacional sobre diabetes realizado em 13 países com populações muçulmanas. Um dos objetivos deste estudo foi determinar os efeitos potenciais do jejum em pessoas com diabetes em seu bem-estar e no manejo dessa condição. Eles observaram um risco aumentado de 7,5 vezes (de 0,4 para 3 eventos por 100 por mês) de hipoglicemia grave em pacientes com DM2 como resultado de uma mudança nos padrões alimentares durante o Ramadã. Hipoglicemia grave foi definida como hipoglicemia levando à hospitalização. Além disso, foi observado um aumento de 5 vezes na incidência de hiperglicemia grave com/sem cetoacidose em pacientes com DM2.

Outros riscos para pessoas com diabetes que jejuam durante o Ramadã incluem cetoacidose diabética devido à falta de insulina, desidratação devido à falta de ingestão de líquidos durante o período de jejum e hipotensão ortostática, além de um risco aumentado de trombose devido ao aumento da viscosidade do sangue secundária a desidratação. Apenas 62% das pessoas com DM2 no estudo "EIPDAR" relataram receber recomendações de seus profissionais de saúde. Essas recomendações devem incluir mudanças no estilo de vida (dieta e atividade física) e na escolha e dosagem de medicamentos para limitar as possíveis complicações do jejum e da alimentação para essa população de pacientes.

Houve avanços significativos nas terapias de redução da glicose no DM2 e sua disponibilidade, oferecendo assim uma maior escolha de terapias para pessoas com diabetes com potencial para apoiar um jejum mais seguro. Três novas classes de terapia foram licenciadas para o tratamento de DM2 no Reino Unido (Reino Unido) nos últimos 10 anos. A classe mais recente que foi introduzida são os inibidores do cotransportador de glicose de sódio 2 (inibidores de SGLT2). Existem seis membros conhecidos da família SGLT até o momento. A canagliflozina (Invokana™), um comprimido uma vez ao dia, é um dos vários inibidores de SGLT2 que foram licenciados no Reino Unido. Este medicamento é tomado uma vez ao dia por via oral (100 ou 300 mg). Os ensaios de fase III deste novo agente relataram reduções na HbA1c entre 0,70 e 1,16%, redução do peso corporal entre 1,8 e 3,7% e redução da pressão arterial sistólica entre 1,6 e 6,6 mmHg (milímetro de mercúrio) desde a linha de base. A canagliflozina (Invokana™) tem uma propensão intrínseca baixa para causar hipoglicemia. É importante ressaltar que este medicamento é bem tolerado e tem um bom perfil de segurança em pacientes com DM2 inadequadamente controlado como monoterapia ou em combinação com outra terapia hipoglicemiante, incluindo sulfonilureias e metformina.

Em 2016, o Ramadã ocorre durante os meses de junho e julho. Nesta época do ano no Reino Unido, entre o amanhecer e o pôr do sol, há aproximadamente 14,5 horas de luz do dia no início e 13 horas no final do Ramadã, durante o qual há jejum. Esta é uma parte significativa do dia de 24 horas; assim, a abstinência de alimentos por um período tão prolongado representa um risco aumentado para aqueles com DM2, especialmente se seus regimes de medicamentos não forem alterados para acomodar isso. Diante disso, o estudo tem como objetivo determinar se a adição da terapia com Canagliflozina (Invokana™) à monoterapia com metformina é mais eficaz para atingir o desfecho composto duplo de redução da HbA1c (≥ 0,3%) e perda de peso (≥1kg) 3 -4 semanas após o Ramadã. O estudo também incluirá pacientes atualmente em terapia dupla, especificamente metformina mais uma sulfonilureia, pioglitazona ou repaglinida para determinar se a mudança para metformina mais canagliflozina (Invokana™) é mais eficaz em atingir o desfecho composto em comparação com aqueles que permanecem em terapia dupla anterior. Há uma série de resultados secundários, incluindo perda de peso, taxas de hipoglicemia, pressão arterial e vários parâmetros bioquímicos.

O estudo também incluirá uma medida objetiva do estado glicêmico usando um Flash Glucose Monitoring System (FGMS) chamado sensor "FreeStyle Libre" em um subconjunto de participantes (15 a 20 participantes). Os participantes podem optar por participar do subestudo FGMS e o dispositivo será usado antes do início da medicação e na primeira visita de acompanhamento 3-4 semanas após o Ramadã. O estudo também convidará os participantes do subestudo a usar o dispositivo durante o Ramadã. O uso do FGMS fornecerá até 14 dias de leituras de glicose no sangue feitas a cada 15 minutos, permitindo aplicar limiares glicêmicos aos dados carregados e calcular a proporção de tempo gasto em estados hipo, hiper ou normoglicêmicos nos dois grupos de tratamento.

Há evidências limitadas sobre as mudanças nos níveis de atividade física para pessoas que observam o Ramadã. Acredita-se amplamente que os níveis de atividade física são reduzidos devido ao medo de se sentir muito fraco [29]. Para resolver isso, o estudo medirá objetivamente os níveis de atividade física antes, durante e depois do Ramadã em um subconjunto de participantes (15 a 20 participantes), além de usar o questionário internacional de atividade física auto-relatado validado (IPAQ).

Supõe-se que a terapia à base de canagliflozina (Invokana™) seja mais eficaz do que o regime à base de sulfonilureia para ajudar as pessoas com DM2 estabelecido que estão cumprindo o Ramadã a atingir o desfecho composto duplo de redução na HbA1c (≥ 0,3%) e perda de peso ( ≥1kg) 3-4 semanas após o Ramadã.

DESIGN DE ESTUDO

Este é um estudo controlado randomizado de rótulo aberto com duas coortes:

1. Coorte 1 - Os indivíduos em monoterapia com metformina serão randomizados (1:1) para a adição de Canagliflozina (Invokana™) ou repaglinida, uma sulfonilureia ou pioglitazona e
2. Coorte 2 - Indivíduos em terapia dupla (metformina mais repaglinida, uma sulfonilureia ou pioglitazona) serão randomizados (1:1) para a continuação de sua terapia atual ou para mudar para metformina e Canagliflozina (Invokana™) A randomização será estratificada por local e terapia de entrada (monoterapia OU terapia dupla que inclui metformina mais pioglitazona, ou metformina mais uma sulfonilureia ou repaglinida, respectivamente) resultando em 6 grupos de estratificação. A randomização não será realizada até que os dados da linha de base tenham sido coletados.

O grupo de intervenção na Coorte 1 será aquele randomizado para metformina + Canagliflozina (Invokana™). O grupo de controle na Coorte 1 será aquele randomizado para receber metformina mais repaglinida, ou uma sulfonilureia ou pioglitazona de acordo com a orientação atual do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) como a terapia de segunda linha preferida após a metformina.

O grupo de intervenção na Coorte 2 será aquele randomizado para mudar para metformina mais Canagliflozina (Invokana™). O grupo de controle na Coorte 2 será aquele que continuar com a medicação atual.

O estudo recrutará pacientes de cuidados primários e secundários em Leicester e Birmingham. Prevê-se o início do recrutamento em fevereiro de 2016, embora esta data esteja condicionada ao comitê de ética e à aprovação regulatória e aos preparativos necessários, incluindo a aprovação da governança de pesquisa em ambos os locais. O recrutamento ativo começará assim que todas as aprovações estiverem em vigor e após o 'sinal verde' do Patrocinador ter sido emitido.

Randomização e quebra de código: - Haverá seis listas de randomização. Os números de identificação do participante serão atribuídos sequencialmente à medida que cada sujeito entra no estudo. O participante receberá um medicamento do estudo por meio de um cronograma de randomização baseado no plano de randomização.

A randomização será estratificada por local e terapia de entrada (monoterapia OU terapia dupla que inclui metformina mais pioglitazona ou metformina mais uma sulfonilureia ou repaglinida) resultando em 6 grupos usando um tamanho de bloco variável entre 4 e 6. Os participantes serão randomizados 1:1 para metformina + Canagliflozina (Invokana™) ou para metformina + uma sulfonilureia, ou continuação de sua sulfonilureia, repaglinida ou pioglitazona.

Descontinuação/Retirada dos Participantes do Tratamento do Estudo:- Cada participante tem o direito de se retirar do estudo a qualquer momento, sem dar um motivo e sem que nenhum cuidado futuro seja afetado. O investigador pode descontinuar um participante do estudo a qualquer momento se considerar necessário por qualquer motivo. O motivo da desistência será registrado no formulário de relato de caso (CRF) e documentado no prontuário. Se o participante for retirado devido a um evento adverso, o Investigador providenciará visitas de acompanhamento ou ligações telefônicas até que o evento adverso seja resolvido, estabilizado ou concluído.

Dados de origem:- Documentos de origem são documentos, dados e registros originais dos quais os dados do CRF dos participantes são obtidos. Estes incluem, mas não estão limitados a, registros hospitalares (dos quais o histórico médico e medicamentos anteriores e concomitantes podem ser resumidos no CRF), prontuários clínicos e de consultório, registros laboratoriais e farmacêuticos, diários, microfichas, radiografias e correspondência. As entradas do CRF serão consideradas dados de origem se o CRF for o local da gravação original (por exemplo, não há outro registro escrito ou eletrônico de dados). Especificamente, para este estudo, o CRF será usado como documento de origem para todos os dados antropométricos, questionários e bioquímicos coletados durante as visitas do estudo e uma cópia dos resultados bioquímicos e antropométricos será colocada nas anotações médicas do paciente.

Gerenciamento de Medicamentos Armazenamento do Tratamento do Estudo:- As farmácias locais do National Health Service (NHS) Trust fornecerão os produtos licenciados e os tratarão de acordo com seus protocolos internos. O estudo será conduzido de acordo com a declaração de Helsinque. Todos os funcionários que trabalham neste estudo terão um certificado atualizado do Conselho Internacional de Harmonização - Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP).

Conformidade com o Tratamento do Estudo:- O estudo medirá a adesão solicitando aos participantes que tragam todos os medicamentos não utilizados ou parcialmente usados ​​e embalagens de medicamentos usados ​​em cada visita. Isso será registrado no registro de responsabilidade sobre medicamentos como parte do CRF. Um participante que deixar de tomar a medicação por até duas semanas será considerado 'não aderente'. Eles terão a oportunidade de reiniciar a medicação.

Responsabilidade do Tratamento do Estudo:- As farmácias locais do NHS Trust fornecerão a medicação do estudo de seus próprios estoques e também fornecerão os rótulos apropriados dos medicamentos. Os medicamentos devolvidos e não utilizados serão registrados pela equipe de pesquisa e a equipe de pesquisa fornecerá à farmácia esse medicamento no final da visita para que possam ser destruídos de acordo com os regulamentos locais. A metformina será prescrita como de costume pelo seu clínico geral (GP).

Medicação concomitante: - Ao longo do estudo, os investigadores podem prescrever quaisquer medicamentos ou tratamentos concomitantes considerados necessários para fornecer cuidados de suporte adequados, exceto aqueles listados nos critérios de exclusão. Se o participante receber subsequentemente prescrição de medicação excluída, ele será retirado do estudo.

RELATÓRIOS DE SEGURANÇA Observe que o Patrocinador do Estudo (Universidade de Leicester) e o Investigador Chefe serão responsáveis ​​pelo cumprimento dos requisitos de relatórios de segurança da Autoridade Competente do Reino Unido (Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA)) e serão responsáveis ​​pela participação (co- ou sub) investigadores, conforme definido nas leis e regulamentos aplicáveis.

Conforme previsto no Artigo 3 do Contrato de Financiamento de Pesquisa, o Patrocinador e o Investigador Principal enviarão as informações de segurança solicitadas no formulário 'Relatório de Evento Adverso Clínico Grave' (FRM-09210, Versão 9.0) ao representante identificado da Janssen Pharmaceuticals Inc. o país de origem (ou seja, Departamento de Segurança de Medicamentos da Janssen-Cilag Ltd) por fax 01494 567799 ou e-mail seguro e pdf para "Dsafety@its.jnj.com". Para suporte adicional, o Departamento de Segurança de Medicamentos da Janssen-Cilag Ltd pode ser contatado pelo telefone 01494 567 447.

Procedimentos de notificação para todos os eventos adversos (EAs):- Todos os EAs ocorridos durante o estudo observados pelo investigador ou relatados pelo participante, atribuídos ou não à medicação do estudo, serão registrados no CRF. As seguintes informações serão registradas, descrição, data de início e data final, gravidade, avaliação de relação com a medicação do estudo, outro medicamento ou dispositivo suspeito e ação tomada. Informações de acompanhamento serão fornecidas conforme necessário.

Procedimentos de notificação de eventos adversos graves (SAEs):- Todos os SAEs devem ser relatados ao Patrocinador dentro de um dia útil após a descoberta ou notificação do evento. O Patrocinador realizará uma verificação inicial das informações e garantirá que elas sejam revisadas na próxima reunião de Gerenciamento de P&D. Todas as informações SAE devem ser registradas em um formulário SAE e enviadas ao Patrocinador. Informações adicionais recebidas para um caso (acompanhamento ou correções ao caso original) precisam ser detalhadas em um novo formulário SAE e enviadas ao Patrocinador.

O Patrocinador relatará todas as Reações Adversas Graves Inesperadas Suspeitas (SUSARs) ao MHRA e ao Comitê de Ética em Pesquisa (REC) em questão. SUSARs fatais ou com risco de vida devem ser relatados dentro de 7 dias e todos os outros SUSARs dentro de 15 dias. O Investigador Chefe informará todos os investigadores envolvidos sobre informações relevantes sobre SUSARs que possam afetar adversamente a segurança dos participantes. O Patrocinador usará o Resumo das Características do Produto (SMPC) como a Informação de Segurança de Referência (RSI) ao determinar a probabilidade de quaisquer ocorrências médicas indesejáveis ​​e, portanto, o relatório SAE/SUSAR.

Além do relatório expresso acima, o Investigador Chefe enviará uma vez por ano durante o estudo clínico ou mediante solicitação, um Relatório de Atualização de Segurança do Desenvolvimento (DSUR) ao MHRA e REC.

ESTATÍSTICAS Descrição dos Métodos Estatísticos: - Os participantes recrutados para o estudo serão comparados por grupo randomizado com relação às suas características basais e pré-Ramadan. Serão apresentados números (com porcentagens) para variáveis ​​binárias e categóricas e médias (e desvios padrão) ou medianas (com quartis inferior e superior) para variáveis ​​contínuas. Não haverá testes de significância estatística nem intervalos de confiança para diferenças entre grupos randomizados em qualquer variável de linha de base.

O resultado primário deste estudo é a obtenção do desfecho composto duplo de uma redução na HbA1c (≥ 0,3%) e perda de peso (≥1kg) 3-4 semanas após o Ramadã.

Todas as análises de dados de resultados serão realizadas em uma base de caso completa de acordo com o grupo randomizado. Como uma análise de sensibilidade, para o desfecho primário e secundário principal, múltiplas imputações serão usadas para realizar uma análise de intenção de tratar. O investigador também conduzirá uma análise por protocolo, excluindo aqueles que relatam que não estão mais tomando o tratamento randomizado nos dois acompanhamentos. Todas as análises serão realizadas avaliando a mudança durante os seguintes períodos de tempo:

• Linha de base para 3-4 dados pós-Ramadan que constituem a análise primária
• Pré-Ramadan a 3-4 semanas pós-Ramadan ±2 semanas
• Linha de base até 12 semanas após o Ramadã ± 2 semanas
• Linha de base até 12 meses após a linha de base ±6 semanas O desfecho primário será analisado usando regressão logística ajustada para os fatores de estratificação (local, terapia de entrada ((1) monoterapia (2) terapia dupla metformina mais pioglitazona (3) terapia dupla metformina mais uma sulfonilureia ou repaglinida)). A variável dependente será definida como aquelas que alcançam todas as metas compostas de ponto final. O mesmo método de análise será usado para os resultados compostos secundários.

Os desfechos biomédicos serão analisados ​​por regressão linear ajustada pelos fatores de estratificação e valor basal. A regressão ordinal será usada para comparar os grupos de tratamento para os escores de satisfação com o tratamento. A regressão linear será usada para o equivalente metabólico total (METs totais).

A porcentagem de pacientes com um ou mais eventos de hipoglicemia auto-relatados em seus diários (definidos como um nível de glicose no sangue ≤3,9 mmol/l) será relatada por grupo, juntamente com o número mediano (intervalo interquartil) de episódios por paciente. A taxa de incidência de hipoglicemia por pessoa/ano será calculada por grupo e comparada usando a razão da taxa de incidência (IRR).

Os dados do Sistema de Monitoramento Contínuo de Glicose (CGMS) serão coletados em 3 pontos de tempo. A proporção média (%) de tempo gasto acima (≥10mmol/l), abaixo (≤3,1mmol/l) ou dentro de (3,2-9,9mmol/l) - que são nossas faixas glicêmicas predefinidas - será calculada para cada participante durante o período de gravação e ajustado para 24 horas. O estudo irá compará-los por grupo de tratamento para cada ponto de tempo. O investigador calculará a mudança na proporção do tempo gasto em cada categoria de pré-Ramadan contra durante e contra pós-Ramadan dentro de cada grupo. O investigador irá então comparar quaisquer alterações glicêmicas identificadas entre os grupos de tratamento. O investigador calculará o número de eventos de glicose baixa do Monitor Contínuo de Glicose (CGM) (≤3,1 e ≤2,2mmol/L) e eventos de glicose alta de CGM (≥10,0mmol/L) dentro de cada grupo de tratamento e determinar se a incidência muda ao longo dos três pontos de tempo.

O número de participantes: - O tamanho da amostra necessário para detectar uma diferença clínica significativa mínima de 27,7% naqueles que alcançam o resultado primário entre os braços de tratamento é de 116 participantes (n = 58 por grupo), com poder de 80% e um alfa de 5 %, assumindo uma taxa de abandono de 20%. Isso se baseia em 21,2% do grupo SU mais metformina no 'estudo Tratar 4 do Ramadã', tendo atingido o resultado primário proposto de atingir o desfecho composto duplo de uma redução na HbA1c (≥0,3%) e perda de peso (≥ 1kg) 3 -4 semanas após o Ramadã.

O nível de significância estatística:- Todas as análises serão realizadas no Stata (versão 12.0) intervalos de confiança de 95% serão relatados com p<0,05 em relação à significância estatística.

Procedimento para contabilização de dados ausentes, não utilizados e espúrios:- Os dados serão inseridos em um banco de dados com validação em tempo real, o que limitará os dados espúrios. Antes do início da análise, todos os dados serão verificados e quaisquer anomalias serão verificadas em relação aos dados de origem.

Durante a coleta de dados, a equipe de estudo tentará minimizar os itens de dados ausentes. Os participantes com dados ausentes serão excluídos caso a caso, ou seja, apenas daquelas análises que exigiram os itens ausentes. Os desfechos primários e secundários principais serão analisados ​​com base no caso completo e usando imputação múltipla para estimar o efeito dos dados ausentes.

PROCEDIMENTOS DE CONTROLE DE QUALIDADE E GARANTIA DE QUALIDADE Um plano de monitoramento será desenvolvido pelo Patrocinador de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) do Patrocinador. O plano de monitoramento será baseado em uma avaliação de risco do estudo que é determinada pelo nível de risco dentro do estudo para a segurança do participante e integridade e validade dos dados; o monitoramento será realizado pela equipe de monitoramento empregada pelo Patrocinador.

O Leicester Diabetes Center, em conjunto com a Leicester Clinical Trials Unit, será responsável por todos os elementos do gerenciamento do estudo de forma contínua. Por exemplo, os CRFs serão verificados quanto à integridade no final de uma sessão de medição e quaisquer dúvidas de dados serão levantadas com a enfermeira da pesquisa que registrou os dados na primeira instância. Erros repetidos serão encaminhados ao Gerente Sênior da Equipe de Pesquisa, que iniciará o treinamento. O monitor do estudo permanecerá externo à equipe do estudo, garantindo assim a independência durante o processo de monitoramento do patrocinador. Todo monitoramento interno e auditoria serão realizados por funcionários treinados em ICH/GCP e competentes no monitoramento de acordo com os padrões GCP. Um registro de monitoramento documentado e uma trilha de auditoria serão mantidos durante toda a duração do estudo.

O Gerente de Ensaios, em conjunto com a Unidade de Ensaios Clínicos, supervisionará a configuração e a condução dos procedimentos do estudo em cada local. Todos os dados de origem, documentos de estudo, notas médicas serão disponibilizados para monitoramento do Patrocinador e quaisquer auditorias e inspeções externas conforme apropriado, por exemplo, pela MHRA ou Comitê de Ética em Pesquisa.

GOVERNANÇA DO ESTUDO Trial Steering Committee (TSC):- O TSC compreenderá um presidente independente, pelo menos um outro clínico independente com experiência no tratamento de diabetes, o investigador principal, co-investigadores principais e representação da Unidade de Ensaios Clínicos de Leicester. Os estatísticos do estudo podem comparecer conforme necessário. Este comitê será responsável pelo gerenciamento geral e supervisão do estudo e se reunirá uma vez antes do início e depois a cada 6 meses, normalmente dentro de 2 meses do Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMC) (embora reuniões adicionais possam ser convocadas pelo Investigador Chefe ou presidente do TSC ou DSMC) para revisar e aprovar alterações de protocolo e quaisquer propostas de subestudo, revisar taxas de recrutamento, adesão ao protocolo, retenção, conformidade, questões de segurança, análises e relatórios planejados e agir de acordo com as recomendações do DSMC. Uma cópia da ata da reunião será enviada ao Patrocinador.

Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMC):- O DSMC incluirá um presidente independente, um clínico independente e um estatístico independente. O investigador-chefe ou estatístico do estudo pode ser convidado a comparecer para fornecer informações específicas pelo presidente do DSMC. O DSMC será responsável pelos interesses e segurança dos participantes e sua principal função será fazer recomendações consultivas ao TSC que se reportará ao Patrocinador. Para esse fim, o DSMC realizará revisões de dados de segurança a cada seis meses após o recrutamento dos primeiros 5 participantes, a menos que seja considerado necessário. Além disso, o DSMC revisará os planos de análise.

Comitê de Gerenciamento do Projeto (PMC):- O PMC se reportará ao TSC e incluirá o investigador-chefe, outros investigadores seniores e a equipe de gerenciamento do projeto no dia-a-dia. O grupo se reunirá mensalmente ou bimestralmente, dependendo da necessidade, pessoalmente ou por teleconferência, para discutir os detalhes e a logística de recrutamento, retenção e coleta de dados de acompanhamento.