Canagliflozin (Invokana™) vs. 斋月期间 T2DM 的标准双重治疗方案 (Can Do)

世界上有超过 10 亿穆斯林，其中大多数人参加斋月。 一些穆斯林人口众多的国家的糖尿病患病率与西方国家的患病率相似，由于城市化和社会经济发展，糖尿病患病率每年增加 10%。 遵守斋月是伊斯兰身份不可或缺的一部分，是构成这一广泛信奉的宗教的五个主要支柱之一。 遵守斋月的穆斯林必须在这个神圣的月份从日出到日落禁食。 斋月的时间遵循农历，每年提前 10 天；这意味着禁食期连续多年与夏季重合，然后才与冬季月份一致。 在夏季，斋月的日照时间可能最长，这对在此期间禁食的糖尿病患者具有更大的影响和风险。

尽管《古兰经》免除了“生病”的人禁食的义务，但许多患有糖尿病的穆斯林并不认为自己有病，而是热衷于禁食。 最近一项涉及 13 个伊斯兰国家的流行病学研究报告称，43% 的 1 型糖尿病 (T1DM) 患者和 79% 的 2 型糖尿病 (T2DM) 患者在这个宗教时期禁食。

对患有糖尿病的穆斯林在斋月期间禁食的担忧已得到宗教领袖的认可，事实上 2009 年是一个具有里程碑意义的事件。 伊斯兰会议组织国际伊斯兰教法学院理事会第十九届会议发表声明。 简而言之，根据 2005 年发表的专家建议，糖尿病患者被分为四类。 第 1 类和第 2 类分别包括因禁食导致严重并发症风险非常高和并发症风险高的糖尿病患者。 这两个群体免于遵守斋月。 第 3 类和第 4 类分别包括因禁食而具有中等并发症风险和低并发症风险的糖尿病患者。 后两组人不会自动免于遵守斋月。 这里的并发症风险特指发生低血糖事件的可能性，包括与糖尿病相关的其他急性疾病、肾透析患者、妊娠期糖尿病妇女、大血管疾病患者以及独居且服用胰岛素的患者治疗或口服胰岛素促分泌剂。 此外，所有患有 T1DM 的人都被归类为第 1 类。 然而，本声明未考虑斋月节宴的影响，例如对高血糖或血糖控制恶化的影响。 此外，尚不清楚这些指南在实践中得到了多大程度的遵守。

从回顾性研究到基于人群的研究，有大量证据描述斋月对 T2DM 患者的影响。 然而，缺乏可用于指导对希望遵守斋月的糖尿病患者进行管理的证据。 在这个神圣的月份禁食和大吃大喝可能会给糖尿病患者带来健康风险。 糖尿病流行病学和斋月 1422/2001 研究（“EPIDAR”）是在 13 个有穆斯林人口的国家进行的一项以人群为基础的大型国际糖尿病流行病学研究。 这项研究的目的之一是确定禁食对糖尿病患者的健康和这种情况的管理的潜在影响。 他们观察到，由于斋月期间饮食模式的改变，T2DM 患者严重低血糖的风险增加了 7.5 倍（从每月每 100 人发生 0.4 到 3 起事件）。 严重低血糖定义为导致住院的低血糖。 此外，在 T2DM 患者中观察到严重高血糖伴/不伴酮症酸中毒的发生率增加了 5 倍。

糖尿病患者在斋月期间禁食的其他风险包括由于缺乏胰岛素导致的糖尿病酮症酸中毒、由于禁食期间液体摄入不足导致的脱水、体位性低血压以及继发于血粘度增加导致血栓形成的风险增加。脱水。 在“EIPDAR”研究中，只有 62% 的 T2DM 患者报告说他们收到了医疗保健提供者的建议。 这些建议应包括生活方式（饮食和身体活动）的改变以及药物选择和剂量的改变，以限制该患者群体禁食和大餐的潜在并发症。

T2DM 的降糖疗法及其可用性取得了重大进展，从而为糖尿病患者提供了更多的治疗选择，并有可能支持更安全的禁食。 在过去 10 年中，英国 (UK) 批准了三种新疗法用于治疗 T2DM。 最近推出的一类是钠葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2 抑制剂）。 迄今为止，已知有六个 SGLT 家族成员。 Canagliflozin (Invokana™) 是一种每日一次的片剂，是在英国获得许可的众多 SGLT2 抑制剂之一。 这种药物每天口服一次（100 或 300 毫克）。 这种新型药物的 III 期试验报告称，与基线相比，HbA1c 降低了 0.70 至 1.16%，体重降低了 1.8 至 3.7%，收缩压降低了 1.6 至 6.6mmHg（毫米汞柱）。 Canagliflozin (Invokana™) 引起低血糖的内在倾向很低。 重要的是，据报道，这种药物作为单一疗法或与其他降糖疗法（包括磺脲类药物和二甲双胍）联合使用，在控制不佳的 T2DM 患者中具有良好的耐受性和良好的安全性。

2016 年，斋月在整个 6 月和 7 月举行。 在英国每年的这个时候，从黎明到日落之间，开始时有大约 14.5 小时的日照时间，而在斋月结束时有 13 小时是禁食期。 这是一天 24 小时的重要部分；因此，如此长时间的禁食会增加 T2DM 患者的风险，特别是如果他们的药物治疗方案没有改变以适应这种情况。 鉴于此，该研究旨在确定在二甲双胍单药疗法中加入卡格列净 (Invokana™) 疗法是否更有效地实现 HbA1c 降低 (≥ 0.3%) 和体重减轻 (≥1kg) 的双重复合终点3 -4 周后斋月。 该研究还将包括目前接受双重治疗的患者，特别是二甲双胍加磺脲类药物、吡格列酮或瑞格列奈，以确定与之前接受双重治疗的患者相比，改用二甲双胍加卡格列净 (Invokana™) 是否能更有效地实现复合终点。 有许多次要结果，包括体重减轻、低血糖发生率、血压和许多生化终点。

该研究还将包括在一组参与者（15-20 名参与者）中使用称为“FreeStyle Libre”传感器的快速血糖监测系统 (FGMS) 客观测量血糖状态。 参与者可以“选择加入”FGMS 子研究，并且该设备将在药物开始之前以及斋月后 3-4 周的第一次随访时佩戴。 该研究还将邀请参与子研究的人在斋月期间佩戴该设备。 FGMS 的使用将提供长达 14 天的血糖读数，每 15 分钟采集一次，使我们能够将血糖阈值应用于上传的数据，并计算两个治疗组处于低血糖、高血糖或正常血糖状态的时间比例。

关于观察斋月的人的身体活动水平变化的证据有限。 人们普遍认为，由于害怕感觉太虚弱，身体活动水平会降低 [29]。 为了解决这个问题，除了使用自我报告的经过验证的国际体育活动问卷 (IPAQ) 之外，该研究还将客观地测量一部分参与者（15-20 名参与者）在斋月之前、期间和之后的身体活动水平。

据假设，基于 Canagliflozin (Invokana™) 的疗法比基于磺脲类药物的疗法更有效，可以帮助正在观察斋月的确诊 T2DM 患者实现 HbA1c 降低（≥ 0.3%）和体重减轻的双重复合终点（ ≥1kg) 斋月后 3-4 周。

学习规划

这是一项具有两个队列的开放标签随机对照试验：

1. 队列 1 - 接受二甲双胍单一疗法的个体将被随机分配 (1:1) 加入卡格列净 (Invokana™) 或瑞格列奈、一种磺脲类药物或吡格列酮，以及
2. 队列 2 - 接受双重治疗（二甲双胍加瑞格列奈、一种磺脲类药物或吡格列酮）的个体将随机分配 (1:1) 继续他们目前的治疗或改用二甲双胍和卡格列净 (Invokana™)进入治疗（单一疗法或双重疗法，包括二甲双胍加吡格列酮，或二甲双胍加磺脲类或瑞格列奈，分别）产生 6 个分层组。 在收集到基线数据之后才会进行随机化。

队列 1 中的干预组将随机分配至二甲双胍 + Canagliflozin (Invokana™)。 第 1 组中的对照组将随机接受二甲双胍加瑞格列奈，或磺酰脲类或吡格列酮，这些药物符合当前国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 的指导，作为二甲双胍后的首选二线治疗。

队列 2 中的干预组将是那些随机改用二甲双胍加卡格列净 (Invokana™) 的人。 队列 2 中的对照组将是那些继续使用目前药物治疗的人。

该研究将从莱斯特和伯明翰的初级和二级保健机构招募患者。 预计将于 2016 年 2 月开始招募，尽管该日期取决于伦理委员会和监管机构的批准以及必要的准备安排，包括两个地点的研究治理批准。 一旦所有批准都到位并且发起人“开绿灯”后，将开始积极招募。

随机化和密码破解：- 将有六个随机化列表。 当每个受试者进入研究时，将按顺序分配参与者标识符号。 参与者将根据随机化计划通过随机化时间表分配研究药物。

随机化将按部位和进入治疗（单一疗法或双重疗法，包括二甲双胍加吡格列酮或二甲双胍加磺酰脲类或瑞格列奈）进行分层，结果分为 6 组，使用 4 到 6 之间的可变块大小。 参与者将以 1:1 的比例随机分配至二甲双胍 + 卡格列净 (Invokana™) 或二甲双胍 + 一种磺脲类药物，或继续使用磺脲类药物、瑞格列奈或吡格列酮。

参与者中止/退出研究治疗：- 每个参与者都有权随时退出研究，无需给出理由，并且不会影响任何未来的护理。 如果研究者认为出于任何原因有必要，研究者可以随时终止参与者的研究。 退出的原因将记录在病例报告表 (CRF) 中并记录在医疗记录中。 如果参与者因不良事件退出，研究者将安排后续访问或电话，直到不良事件得到解决、稳定或结束。

源数据：- 源文件是从中获取参与者 CRF 数据的原始文件、数据和记录。 这些包括但不限于医院记录（病史以及既往和同时服用的药物可以从中汇总到 CRF 中）、临床和办公室图表、实验室和药房记录、日记、缩微胶片、射线照片和信件。 如果 CRF 是原始记录的站点（例如，没有其他书面或电子数据记录），则 CRF 条目将被视为源数据。 具体来说，对于这项研究，CRF 将用作研究访问期间收集的所有人体测量学、调查问卷和生物化学的源文件，生物化学和人体测量结果的副本将放入患者医疗记录中。

研究治疗的药物管理存储：- 当地国民健康服务 (NHS) 信托药房将提供许可产品，并将根据其内部协议进行处理。 该研究将根据赫尔辛基宣言进行。 从事这项研究的所有工作人员都将获得最新的国际协调委员会 - 临床试验质量管理规范 (ICH-GCP) 证书。

研究治疗的依从性：- 该研究将通过要求参与者在每次访问时携带所有未使用或部分使用的药物和已用药物的包装来衡量依从性。 这将作为 CRF 的一部分记录在药物责任日志中。 停止服药长达两周的参与者将被视为“不合规”。 他们将有机会重新开始用药。

研究治疗的责任：- 当地的 NHS Trust 药房将从他们自己的库存中分配研究药物，他们还将提供适当的药物标签。 研究小组将记录退回和未使用的药物，研究小组将在访问结束时将此药物提供给药房，以便根据当地法规销毁。 二甲双胍将由他们的全科医生 (GP) 按照惯例开处方。

伴随药物：- 在整个研究过程中，研究人员可以开出任何被认为是提供充分支持性护理所必需的伴随药物或治疗，排除标准中列出的那些除外。 如果随后给参与者开了排除药物，他们将退出研究。

安全报告 请注意，研究的发起人（莱斯特大学）和首席研究员应负责遵守英国主管当局（药品和保健产品监管机构 (MHRA)）的安全报告要求，并负责参与（共同-或子）调查员，如适用法律和法规中所定义。

根据研究资助协议第 3 条的规定，赞助商和首席研究员将向指定的 Janssen Pharmaceuticals Inc .代表提交“临床严重不良事件报告”表格（FRM-09210，版本 9.0）中要求的安全信息原产国（即 Janssen-Cilag Ltd 药品安全部），传真 01494 567799，或通过安全电子邮件和 pdf 发送至“Dsafety@its.jnj.com”。 如需更多支持，请拨打 01494 567 447 联系 Janssen-Cilag Ltd 药品安全部。

所有不良事件 (AE) 的报告程序：- 所有在研究期间由研究者观察到或由参与者报告的 AE，无论是否归因于研究药物，都将记录在 CRF 中。 将记录以下信息：描述、开始日期和结束日期、严重程度、与研究药物、其他可疑药物或设备的相关性评估以及采取的措施。 必要时将提供后续信息。

严重不良事件 (SAE) 的报告程序：- 所有 SAE 都必须在发现事件或收到事件通知后的一个工作日内报告给主办方。 赞助商将对信息进行初步检查，并确保在下一次研发管理会议上对其进行审查。 所有 SAE 信息都必须记录在 SAE 表格中并发送给赞助商。 收到的案件的额外信息（对原始案件的跟进或更正）需要在新的 SAE 表格中详细说明并发送给赞助商。

申办者将向 MHRA 和相关研究伦理委员会 (REC) 报告所有疑似意外严重不良反应 (SUSAR)。 致命或危及生命的 SUSAR 必须在 7 天内报告，所有其他 SUSAR 必须在 15 天内报告。 首席调查员将告知所有相关调查员有关可能对参与者安全产生不利影响的 SUSAR 的相关信息。 在确定任何不良医疗事件的预期以及 SAE/SUSAR 报告时，申办者将使用产品特性摘要 (SMPC) 作为参考安全信息 (RSI)。

除了上述快速报告之外，首席研究员将在整个临床研究期间每年一次或根据要求向 MHRA 和 REC 提交开发安全更新报告 (DSUR)。

统计 统计方法的描述：- 招募到研究中的参与者将按随机分组比较他们的基线特征和他们斋月前的特征。 将显示二进制和分类变量的数字（百分比）和平均值（和标准差），或连续变量的中位数（具有下四分位数和上四分位数）。 将不会对任何基线变量的随机分组之间的差异进行统计显着性检验或置信区间检验。

该研究的主要结果是在斋月后 3-4 周内实现 HbA1c 降低 (≥ 0.3%) 和体重减轻 (≥1kg) 的双重复合终点。

所有结果数据的分析将根据随机分组在完整病例的基础上进行。 作为敏感性分析，对于主要和主要次要结果，将使用多重插补来执行意向治疗分析。 研究者还将根据方案进行分析，排除那些在两次随访中报告不再接受随机治疗的患者。 所有分析都将在以下时间段内评估变化：

• 构成主要分析的 3-4 个斋月后数据的基线
• 斋月前至斋月后 3-4 周 ±2 周
• 斋月后 12 周的基线 ±2 周
• 基线至基线后 12 个月 ±6 周 将使用针对分层因素调整的逻辑回归分析主要结果（地点、入门治疗（（1）单药治疗（2）双药治疗二甲双胍加吡格列酮（3）双药治疗二甲双胍加磺脲类或瑞格列奈））。 因变量将定义为实现所有复合终点目标的变量。 次要复合结果将使用相同的分析方法。

将使用针对分层因素和基线值调整的线性回归分析生物医学结果。 序数回归将用于比较治疗组的治疗满意度评分。 线性回归将用于总代谢当量（总 MET）。

将按组报告在日记中经历一次或多次自我报告的低血糖事件（定义为血糖水平≤3.9 mmol/l）的患者百分比以及每名患者发作的中位数（四分位间距）。 将按组计算每人每年的低血糖发生率，并使用发生率比（IRR）进行比较。

将在 3 个时间点收集连续血糖监测系统 (CGMS) 数据。 将计算每位参与者在高于 (≥10mmol/l)、低于 (≤3.1mmol/l) 或 (3.2-9.9mmol/l) 内（我们预先定义的血糖范围）所花费时间的平均比例 (%)在记录期间并调整 24 小时。 该研究将在每个时间点按治疗组比较这些结果。 研究人员将计算每个组内从斋月前到斋月期间和斋月后花在每个类别上的时间比例的变化。 然后，研究者将比较治疗组之间任何确定的血糖变化。 研究者将计算连续血糖监测 (CGM) 低血糖事件（≤3.1 和 ≤2.2mmol/L）和 CGM 高血糖事件（≥10.0mmol/L）的数量 在每个治疗组内，并确定发生率是否在三个时间点发生变化。

参与者数量：- 检测治疗组之间达到主要结果的最小临床显着差异 27.7% 所需的样本量为 116 名参与者（每组 n=58），功效为 80%，α 为 5 %，假设辍学率为 20%。 这是基于“Treat 4 Ramadan 研究”中 21.2% 的 SU 加二甲双胍组达到了建议的主要结果，即实现 HbA1c 降低 (≥0.3%) 和体重减轻 (≥ 1kg) 的双重复合终点 3斋月后 -4 周。

统计显着性水平：- 所有分析都将在 Stata（版本 12.0）中进行，将报告 95% 置信区间，其中与统计显着性相关的 p<0.05。

丢失、未使用和虚假数据的核算程序：- 数据将被输入到数据库中进行实时验证，这将限制虚假数据。 在分析开始之前，将检查所有数据，并根据源数据检查任何异常情况。

在数据收集过程中，研究团队将尽量减少缺失的数据项。 缺少数据的参与者将根据具体情况被排除在外，即仅从需要缺失项目的分析中排除。 主要和主要的次要结果将在完整案例的基础上进行分析，并使用多重插补来估计缺失数据的影响。

质量控制和质量保证程序 申办方将根据申办方标准操作程序 (SOP) 制定监测计划。 监测计划将基于研究风险评估，该评估由研究中对参与者安全和数据完整性和有效性的风险水平决定；监督将由赞助商雇用的监督人员进行。

莱斯特糖尿病中心与莱斯特临床试验部门将持续负责研究管理的所有要素。 例如，将在测量会话结束时检查 CRF 的完整性，并且将向最初记录数据的研究护士提出任何数据查询。 重复的错误将被提交给高级研究团队经理，他将发起培训。 研究监督员将保持在研究团队之外，从而确保发起人监督过程中的独立性。 所有内部监控和审核将由经过 ICH/GCP 培训并有能力按照 GCP 标准进行监控的员工执行。 在研究的整个生命周期中，将保留记录的监控日志和审计跟踪。

试验经理将与临床试验部门一起监督每个地点研究程序的设置和实施。 所有源数据、研究文件、医疗记录都将提供给赞助商监控，以及任何外部审计和检查，例如 MHRA 或研究伦理委员会。

研究治理试验指导委员会 (TSC)：- TSC 将包括一名独立主席、至少一名具有糖尿病管理专业知识的其他独立临床医生、首席调查员、主要合作调查员以及来自莱斯特临床试验部门的代表。 研究统计人员可根据需要参加。 该委员会将负责研究的整体管理和监督，并将在启动前召开一次会议，然后每 6 个月召开一次会议，通常在数据安全监测委员会 (DSMC) 召开后的 2 个月内召开一次会议（尽管额外的会议可能由数据安全监督委员会召集）首席研究员或 TSC 或 DSMC 主席）审查和批准协议修正案和任何子研究提案，审查招募率、协议遵守、保留、合规、安全问题、计划的分析和报告，并根据 DSMC 的建议采取行动。 会议纪要的副本将发送给发起人。

数据安全监测委员会 (DSMC)：- DSMC 将由一名独立主席、一名独立临床医生和一名独立统计员组成。 DSMC 主席可能会邀请首席调查员或研究统计学家提供具体意见。 DSMC 将负责参与者的利益和安全，其主要作用是向 TSC 提出咨询建议，TSC 将向赞助商报告。 为此，DSMC 将在招募前 5 名参与者后每六个月进行一次安全数据审查，除非另有认为有必要。 此外，DSMC 将审查分析计划。

项目管理委员会 (PMC)：- PMC 将向 TSC 报告，并将包括首席调查员、其他高级调查员和日常项目管理团队。 该小组将根据需要每月或每两个月举行一次面对面或电话会议，讨论招聘、保留和后续数据收集的细节和后勤工作。