Canagliflozin (Invokana™) vs. standard dobbeltterapiregime for T2DM under ramadanen (Can Do)

Der er over en milliard muslimer i verden, hvor flertallet deltager i ramadanen. Forekomsten af ​​diabetes i flere lande med store muslimske befolkninger svarer til de rater, der observeres i vestlige lande, som stiger med 10 % årligt som følge af urbanisering og socioøkonomisk udvikling. Overholdelse af ramadanen er en integreret del af islamisk identitet og er en af ​​de fem hovedsøjler, der udgør denne bredt fulgte religion. Muslimer, der holder ramadanen, skal faste fra solopgang til solnedgang i denne hellige måned. Timingen af ​​ramadanen følger månekalenderen, som finder sted 10 dage tidligere hvert år; det betyder, at fasteperioden falder sammen med sommersæsonen i mange på hinanden følgende år, før den bevæger sig i takt med vintermånederne. I sommersæsonen kan Ramadan finde sted med de længste timer med dagslys, hvilket har en større indflydelse og risiko for personer med diabetes, der faster i denne periode.

Selvom Koranen fritager "syge" mennesker fra pligten til at faste, anser mange muslimer med diabetes sig ikke for at være syge og er ivrige efter at faste. En nylig epidemiologisk undersøgelse, der involverede 13 islamiske lande, rapporterede, at 43 % af patienterne med type 1 diabetes mellitus (T1DM) og 79 % af personerne med type 2 diabetes mellitus (T2DM) faster i denne religiøse periode.

Bekymring for muslimer med diabetes, der faster under ramadanen, er blevet anerkendt af religiøse ledere, og 2009 var faktisk en skelsættende begivenhed. En erklæring blev udsendt på mødet i Rådet for International Islamic Fiqh Academy of Organisation of Islamic Conference på dets 19. session. Kort fortalt blev personer med diabetes klassificeret i fire kategorier i overensstemmelse med ekspertanbefalinger offentliggjort i 2005. Kategori 1 og 2 omfatter personer med diabetes med henholdsvis meget høj risiko for alvorlige komplikationer og høj risiko for komplikationer som følge af faste. Disse to grupper er fritaget for at overholde ramadanen. Kategori 3 og 4 omfatter henholdsvis dem med diabetes, som har en middel risiko for komplikationer og dem med en lav risiko for komplikationer på grund af faste. De to sidstnævnte grupper er ikke automatisk fritaget for at overholde ramadanen. Risikoen for komplikationer i denne sammenhæng refererer specifikt til sandsynligheden for hypoglykæmiske hændelser og omfatter andre akutte sygdomme forbundet med diabetes, patienter i nyredialyse, kvinder med diabetes under graviditeten, patienter med makrovaskulær sygdom og dem, der bor alene og er på insulin. terapi eller orale insulinsekretagoger. Derudover er alle personer med T1DM klassificeret som kategori 1. Indvirkningen af ​​festdelen af ​​ramadanen, for eksempel på hyperglykæmi eller forringelse af glykæmisk kontrol, tages dog ikke i betragtning i denne erklæring. Det vides endvidere ikke, i hvilket omfang disse retningslinjer følges i praksis.

Der er en overflod af beviser, der beskriver virkningen af ​​Ramadan på mennesker med T2DM fra retrospektive til befolkningsbaserede undersøgelser. Der er dog mangel på evidens til rådighed for at hjælpe med at vejlede håndteringen af ​​mennesker med diabetes, som ønsker at overholde ramadanen. Faste og fest i denne hellige måned kan forårsage sundhedsrisici for mennesker med diabetes. The Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 Study ("EPIDAR") var en stor befolkningsbaseret, international epidemiologisk undersøgelse af diabetes udført i 13 lande med muslimske befolkninger. Et af formålene med denne undersøgelse var at bestemme de potentielle virkninger af faste hos personer med diabetes på deres velvære og håndteringen af ​​denne tilstand. De observerede en 7,5 gange (fra 0,4 til 3 hændelser pr. 100 pr. måned) øget risiko for alvorlig hypoglykæmi hos patienter med T2DM som følge af et ændret spisemønster under ramadanen. Alvorlig hypoglykæmi blev defineret som hypoglykæmi, der førte til hospitalsindlæggelse. Derudover blev der observeret en 5-fold stigning i forekomsten af ​​svær hyperglykæmi med/uden ketoacidose hos patienter med T2DM.

Andre risici for personer med diabetes, der faster under ramadanen, omfatter diabetisk ketoacidose på grund af mangel på insulin, dehydrering på grund af manglende væskeindtag i fasteperioden og ortostatisk hypotension ud over en øget risiko for trombose på grund af øget blodviskositet sekundært til dehydrering. Kun 62 % af dem med T2DM i "EIPDAR"-undersøgelsen rapporterede, at de havde modtaget anbefalinger fra deres sundhedsudbydere. Disse anbefalinger bør omfatte ændringer i livsstil (kost og fysisk aktivitet) og i medicinvalg og dosering for at begrænse de potentielle komplikationer ved faste og fest for denne patientpopulation.

Der er sket betydelige fremskridt inden for glukosesænkende behandlinger i T2DM og deres tilgængelighed, hvilket giver et større udvalg af behandlinger til mennesker med diabetes med potentiale til at understøtte sikrere faste. Tre nye behandlingsklasser er blevet godkendt til behandling af T2DM i Det Forenede Kongerige (UK) inden for de seneste 10 år. Den seneste klasse, der er blevet introduceret, er Sodium Glucose Co-Transporter 2-hæmmere (SGLT2-hæmmere). Der er seks kendte medlemmer af SGLT-familien til dato. Canagliflozin (Invokana™), en tablet én gang dagligt, er en af ​​en række SGLT2-hæmmere, der er godkendt i Storbritannien. Denne medicin tages en gang dagligt oralt (enten 100 eller 300 mg). Fase III-forsøg med dette nye middel har rapporteret reduktioner i HbA1c mellem 0,70 og 1,16 %, kropsvægtreduktion mellem 1,8 og 3,7 % og reduktion af systolisk blodtryk mellem 1,6 og 6,6 mmHg (millimeter kviksølv) fra baseline. Canagliflozin (Invokana™) har en lav iboende tilbøjelighed til at forårsage hypoglykæmi. Det er vigtigt, at dette lægemiddel rapporteres at være veltolereret og har en god sikkerhedsprofil hos patienter med utilstrækkeligt kontrolleret T2DM som monoterapi eller i kombination med anden glukosesænkende behandling inklusive sulfonylurinstoffer og metformin.

I 2016 finder ramadanen sted i hele juni og juli måned. På denne tid af året i Storbritannien, mellem daggry og solnedgang, er der cirka 14,5 timers dagslys i begyndelsen og 13 timer mod slutningen af ​​ramadanen, hvor der er faste. Dette er en betydelig del af 24 timers døgnet; afholdenhed fra mad i en sådan længere periode udgør således en øget risiko for dem med T2DM, især hvis deres medicinregimer ikke ændres for at imødekomme dette. I lyset af dette har undersøgelsen til formål at afgøre, om tilføjelsen af ​​Canagliflozin (Invokana™) behandling til monoterapi af metformin er mere effektiv til at opnå det dobbelte sammensatte endepunkt med en reduktion i HbA1c (≥ 0,3%) og vægttab (≥1 kg) 3 -4 uger efter ramadanen. Studiet vil også omfatte patienter, der i øjeblikket er i dobbeltbehandling, specifikt metformin plus et sulfonylurinstof, pioglitazon eller repaglinid for at afgøre, om skift til metformin plus Canagliflozin (Invokana™) er mere effektivt til at opnå det sammensatte endepunkt sammenlignet med dem, der er tilbage på tidligere dobbeltbehandling. Der er en række sekundære udfald, herunder vægttab, forekomst af hypoglykæmi, blodtryk og en række biokemiske endepunkter.

Undersøgelsen vil også omfatte et objektivt mål for glykæmisk status ved hjælp af et Flash Glucose Monitoring System (FGMS) kaldet en "FreeStyle Libre" sensor i en undergruppe af deltagere (15-20 deltagere). Deltagerne kan 'opt-in' til FGMS-delstudiet, og enheden vil blive båret før medicinering påbegyndes og ved det første opfølgningsbesøg 3-4 uger efter ramadanen. Undersøgelsen vil også invitere dem, der deltager i delstudiet, til at bære enheden under ramadanen. Brugen af ​​FGMS vil give op til 14 dages blodsukkermålinger taget hvert 15. minut, hvilket giver os mulighed for at anvende glykæmiske tærskler på de uploadede data og beregne andelen af ​​tid brugt i hypo-, hyper- eller normoglykæmiske tilstande i de to behandlingsgrupper.

Der er begrænset dokumentation for ændringer i niveauer af fysisk aktivitet for mennesker, der observerer Ramadan. Det er en udbredt opfattelse, at niveauet af fysisk aktivitet reduceres på grund af frygt for at føle sig for svag [29]. For at imødekomme dette vil undersøgelsen objektivt måle fysisk aktivitetsniveau før, under og efter ramadanen i en undergruppe af deltagere (15-20 deltagere) ud over at bruge det selvrapporterede validerede internationale spørgeskema til fysisk aktivitet (IPAQ).

Det antages, at behandling baseret på Canagliflozin (Invokana™) er mere effektiv end sulfonylurinstof-baseret behandlingsregime til at hjælpe mennesker med etableret T2DM, som observerer Ramadan, med at opnå det dobbelte sammensatte endepunkt med en reduktion i HbA1c (≥ 0,3%) og vægttab ( ≥1 kg) 3-4 uger efter ramadanen.

STUDERE DESIGN

Dette er et åbent, randomiseret kontrolleret forsøg med to kohorter:

1. Kohorte 1 - Individer på metformin monoterapi vil blive randomiseret (1:1) til enten tilsætning af Canagliflozin (Invokana™) eller repaglinid, et sulfonylurinstof eller pioglitazon, og
2. Kohorte 2 - Individer i dobbeltbehandling (metformin plus repaglinid, et sulfonylurinstof eller pioglitazon) vil blive randomiseret (1:1) til enten at fortsætte deres nuværende behandling eller skifte til metformin og Canagliflozin (Invokana™). Randomisering vil blive stratificeret efter sted og indgangsbehandling (monoterapi ELLER dobbeltterapi, som inkluderer metformin plus pioglitazon, eller metformin plus henholdsvis et sulfonylurinstof eller repaglinid), hvilket resulterer i 6 stratifikationsgrupper. Randomisering vil først blive udført, efter at basisdataene er indsamlet.

Interventionsgruppen i kohorte 1 vil være dem, der er randomiseret til metformin + Canagliflozin (Invokana™). Kontrolgruppen i kohorte 1 vil være dem, der er randomiseret til at modtage metformin plus repaglinid eller et sulfonylurinstof eller pioglitazon i overensstemmelse med den nuværende vejledning fra National Institute for Health and Care Excellence (NICE) som den foretrukne andenlinjebehandling efter metformin.

Interventionsgruppen i kohorte 2 vil være dem, der er randomiseret til at skifte til metformin plus Canagliflozin (Invokana™). Kontrolgruppen i kohorte 2 vil være dem, der fortsætter med deres nuværende medicin.

Undersøgelsen vil rekruttere patienter fra både primær og sekundær pleje i Leicester og Birmingham. Det forventes at påbegynde rekruttering i februar 2016, selvom denne dato er betinget af godkendelse af etisk udvalg og regulatorisk og nødvendige forberedende ordninger, herunder godkendelse af forskningsstyring på begge steder. Aktiv rekruttering vil begynde, når alle godkendelser er på plads, og efter sponsorens 'grønt lys' er blevet udstedt.

Randomisering og kodebrud:- Der vil være seks randomiseringslister. Deltageridentifikationsnumre vil blive tildelt sekventielt, efterhånden som hvert individ går ind i undersøgelsen. Deltageren vil blive tildelt et studielægemiddel gennem en randomiseringsplan baseret på randomiseringsplanen.

Randomisering vil blive stratificeret efter behandlingssted og indgangsbehandling (monoterapi ELLER dobbeltterapi, som inkluderer metformin plus pioglitazon eller metformin plus enten et sulfonylurinstof eller repaglinid), hvilket resulterer i 6 grupper, der bruger en variabel blokstørrelse på mellem 4 og 6. Deltagerne vil blive randomiseret 1:1 til metformin + Canagliflozin (Invokana™) eller til metformin + et sulfonylurinstof, eller fortsættelse af deres sulfonylurinstof, repaglinid eller pioglitazon.

Afbrydelse/tilbagetrækning af deltagere fra undersøgelsesbehandling:- Hver deltager har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uden at angive en grund og uden at nogen fremtidig pleje påvirkes. Investigator kan til enhver tid afbryde en deltager fra undersøgelsen, hvis investigator anser det for nødvendigt af en eller anden grund. Årsagen til tilbagetrækningen vil blive noteret i sagsrapporten (CRF) og dokumenteret i lægenotaterne. Hvis deltageren trækkes tilbage på grund af en uønsket hændelse, vil Investigator arrangere opfølgende besøg eller telefonopkald, indtil den uønskede hændelse er løst, stabiliseret eller afsluttet.

Kildedata: - Kildedokumenter er originale dokumenter, data og optegnelser, hvorfra deltagernes CRF-data hentes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, hospitalsjournaler (hvorfra sygehistorie og tidligere og samtidig medicinering kan opsummeres i CRF), kliniske og kontorskemaer, laboratorie- og apoteksjournaler, dagbøger, mikroficher, røntgenbilleder og korrespondance. CRF-poster vil blive betragtet som kildedata, hvis CRF er stedet for den originale optagelse (f.eks. er der ingen anden skriftlig eller elektronisk registrering af data). Specifikt til denne undersøgelse vil CRF blive brugt som kildedokument for al antropometri, spørgeskema og biokemi, der indsamles under studiebesøgene, og kopi af biokemi og antropometriske resultater vil blive lagt i patientens lægenotater.

Drug Management Opbevaring af undersøgelsesbehandling: - De lokale National Health Service (NHS) Trust apoteker vil levere de licenserede produkter og vil håndtere det i henhold til deres interne protokoller. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Alt personale, der arbejder på denne undersøgelse, vil have et opdateret International Council for Harmonization -Good Clinical Practice (ICH-GCP) certifikat.

Overholdelse af undersøgelsesbehandling:- Undersøgelsen vil måle overholdelse ved at anmode deltagerne om at medbringe al ubrugt eller delvist brugt medicin og emballage fra brugt medicin ved hvert besøg. Dette vil blive registreret i lægemiddelansvarlighedsloggen som en del af CRF. En deltager, der ophører med at tage deres medicin i op til to uger, vil blive betragtet som "ikke-kompatibel". De vil have mulighed for at genoptage medicinering.

Ansvarlighed for undersøgelsesbehandlingen: - De lokale NHS Trust-apoteker vil dispensere undersøgelsesmedicinen fra deres egne lagre, og de vil også levere de passende lægemiddeletiketter. Returnering af og ubrugt medicin vil blive registreret af forskerholdet, og forskerholdet vil forsyne apoteket med denne medicin ved besøgets afslutning, så de kan destrueres i overensstemmelse med lokale regler. Metformin vil blive ordineret som sædvanligt af deres praktiserende læge.

Samtidig medicinering:- Under hele undersøgelsen kan efterforskere ordinere enhver samtidig medicin eller behandling, der anses for nødvendig for at yde tilstrækkelig understøttende behandling, bortset fra dem, der er anført i eksklusionskriterierne. Hvis deltageren efterfølgende får ordineret udelukket medicin, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

SIKKERHEDSRAPPORTERING Bemærk venligst, at sponsoren af ​​undersøgelsen (University of Leicester) og chefinvestigatoren er ansvarlige for at overholde de britiske kompetente myndigheders (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) sikkerhedsrapporteringskrav og være ansvarlige for de deltagende (med- eller sub-) efterforskere, som defineret i de gældende love og regler.

Som foreskrevet i artikel 3 i forskningsfinansieringsaftalen vil sponsoren og forskningschefen indsende de sikkerhedsoplysninger, der anmodes om på formularen 'Clinical Serious Adverse Event Report' (FRM-09210, Version 9.0) til den identificerede Janssen Pharmaceuticals Inc.-repræsentant for oprindelseslandet (dvs. Drug Safety Department of Janssen-Cilag Ltd) enten via fax 01494 567799 eller sikker e-mail og pdf til "Dsafety@its.jnj.com". For yderligere support kan Janssen-Cilag Ltd Drug Safety Department kontaktes på 01494 567 447.

Rapporteringsprocedurer for alle uønskede hændelser (AE'er):- Alle AE'er, der forekommer under undersøgelsen, observeret af investigator eller rapporteret af deltageren, uanset om de tilskrives undersøgelsesmedicin eller ej, vil blive registreret på CRF. Følgende oplysninger vil blive registreret, beskrivelse, dato for start og slutdato, sværhedsgrad, vurdering af slægtskab med undersøgelsesmedicin, andet mistænkeligt stof eller udstyr og truffet handling. Opfølgningsoplysninger vil blive givet efter behov.

Rapporteringsprocedurer for alvorlige uønskede hændelser (SAE'er):- Alle SAE'er skal rapporteres til sponsoren inden for en arbejdsdag efter opdagelse eller meddelelse om hændelsen. Sponsoren vil foretage en indledende kontrol af informationen og sikre, at den bliver gennemgået på det næste R&D-ledelsesmøde. Alle SAE-oplysninger skal registreres på en SAE-formular og sendes til sponsoren. Yderligere oplysninger modtaget for en sag (opfølgning eller rettelser til den oprindelige sag) skal angives på en ny SAE-formular og sendes til sponsoren.

Sponsoren vil rapportere alle formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er) til MHRA og den berørte forskningsetiske komité (REC). Fatale eller livstruende SUSAR'er skal rapporteres inden for 7 dage og alle andre SUSAR'er inden for 15 dage. Chief Investigator vil informere alle berørte efterforskere om relevant information om SUSAR'er, der kan påvirke deltagernes sikkerhed negativt. Sponsoren vil bruge produktresuméet (SMPC) som referencesikkerhedsinformation (RSI) ved bestemmelse af forventningen til eventuelle uheldige medicinske hændelser og dermed SAE/SUSAR-rapportering.

Ud over den fremskyndede rapportering ovenfor, vil Chief Investigator indsende en gang om året under hele det kliniske studie eller på anmodning en Development Safety Update Report (DSUR) til MHRA og REC.

STATISTIK Beskrivelse af statistiske metoder: Deltagere rekrutteret til undersøgelsen vil blive sammenlignet af randomiseret gruppe med hensyn til både deres baseline-karakteristika og deres præ-Ramadan-karakteristika. Tal (med procenter) for binære og kategoriske variabler og middelværdier (og standardafvigelser) eller medianer (med nedre og øvre kvartiler) for kontinuerte variable vil blive præsenteret. Der vil ikke være test af statistisk signifikans eller konfidensintervaller for forskelle mellem randomiserede grupper på nogen basislinjevariabel.

Det primære resultat af denne undersøgelse er opnåelsen af ​​det dobbelte sammensatte endepunkt med en reduktion i HbA1c (≥ 0,3%) og vægttab (≥1 kg) 3-4 uger efter Ramadan.

Alle analyser af udfaldsdata vil blive udført på et komplet case-basis i henhold til randomiseret gruppe. Som en følsomhedsanalyse, for det primære og primære sekundære resultat, vil flere imputationer blive brugt til at udføre en intention to treat-analyse. Investigatoren vil også udføre en pr. protokol-analyse, der ekskluderer dem, der rapporterer, at de ikke længere tager deres randomiserede behandling ved de to opfølgninger. Alle analyser vil blive udført for at vurdere ændringer i følgende tidsperioder:

• Baseline til 3-4 post-Ramadan data, der udgør den primære analyse
• Før Ramadan til 3-4 uger efter Ramadan ±2 uger
• Baseline til 12 uger efter Ramadan ±2 uger
• Baseline til 12 måneder efter baseline ±6 uger Det primære resultat vil blive analyseret ved hjælp af logistisk regression justeret for stratificeringsfaktorerne (sted, indgangsbehandling ((1) monoterapi (2) dobbeltterapi metformin plus pioglitazon (3) dobbeltterapi metformin plus enten et sulfonylurinstof eller repaglinid)). Den afhængige variabel vil blive defineret som dem, der opnår alle de sammensatte endepunktsmål. Den samme analysemetode vil blive brugt til de sekundære sammensatte resultater.

De biomedicinske resultater vil blive analyseret ved hjælp af lineær regression justeret for stratifikationsfaktorer og basislinjeværdi. Ordinal regression vil blive brugt til at sammenligne behandlingsgrupper for behandlingstilfredshedsscore. Lineær regression vil blive brugt til total metabolisk ækvivalent (total MET'er).

Procentdelen af ​​patienter, der oplever en eller flere selvrapporterede hypoglykæmiske hændelser i deres dagbøger (defineret som et blodsukkerniveau på ≤3,9 mmol/l), vil blive rapporteret efter gruppe sammen med det mediane (Inter Quartile Range) antal episoder pr. patient. Hyppighedsraten for hypoglykæmi pr. personår beregnes pr. gruppe og sammenlignes ved hjælp af incidensratioen (IRR).

Continuous Glucose Monitoring System (CGMS) data vil blive indsamlet på 3 tidspunkter. Den gennemsnitlige andel (%) af tid brugt enten over (≥10mmol/l), under (≤3,1mmol/l) eller inden for (3,2-9,9mmol/l) - som er vores foruddefinerede glykæmiske intervaller - vil blive beregnet for hver deltager over optageperioden og justeret i 24 timer. Undersøgelsen vil sammenligne disse efter behandlingsgruppe for hvert tidspunkt. Efterforskeren vil beregne ændringen i andelen af ​​tid brugt i hver kategori fra før-ramadan mod under og mod post-ramadan inden for hver gruppe. Efterforskeren vil derefter sammenligne eventuelle identificerede glykæmiske skift mellem behandlingsgrupper. Investigatoren vil beregne antallet af hændelser med lavt glukoseniveau (≤3,1 og ≤2,2 mmol/L) og CGM-hændelser med høj glukose (≥10,0 mmol/L) ved kontinuerlig glukosemonitor (CGM) inden for hver behandlingsgruppe og afgør, om forekomsten ændrer sig på tværs af de tre tidspunkter.

Antallet af deltagere:- Prøvestørrelsen, der kræves for at påvise en minimum klinisk signifikant forskel på 27,7 % hos dem, der opnår det primære resultat mellem behandlingsarmene, er 116 deltagere (n=58 pr. gruppe), med 80 % styrke og en alfa på 5 %, forudsat et frafald på 20 %. Dette er baseret på, at 21,2 % af SU plus metformin-gruppen i 'Treat 4 Ramadan-studiet' har opfyldt det foreslåede primære resultat med at opnå det dobbelte sammensatte endepunkt med en reduktion i HbA1c (≥0,3%) og vægttab (≥ 1 kg) 3 -4 uger efter ramadanen.

Niveauet af statistisk signifikans:- Alle analyser vil blive udført i Stata (version 12.0) 95% konfidensintervaller vil blive rapporteret med p<0,05 relateret til statistisk signifikans.

Procedure for at tage højde for manglende, ubrugte og falske data: - Data vil blive indtastet i en database med realtidsvalidering, hvilket vil begrænse uægte data. Inden analysen begynder, vil alle data blive kontrolleret, og eventuelle uregelmæssigheder vil blive kontrolleret i forhold til kildedataene.

Under dataindsamlingen vil undersøgelsesteamet forsøge at minimere manglende dataelementer. Deltagere med manglende data vil blive udelukket på case-wise basis, dvs. kun fra de analyser, der krævede de manglende elementer. De primære og primære sekundære resultater vil blive analyseret på både en komplet case-basis og ved hjælp af multiple imputation til at estimere effekten af ​​manglende data.

KVALITETSKONTROL OG KVALITETSSIKRINGSPROCEDURER En overvågningsplan vil blive udviklet af sponsoren i overensstemmelse med sponsorstandarddriftsprocedurer (SOP'er). Overvågningsplanen vil være baseret på en undersøgelsesrisikovurdering, som er bestemt af risikoniveauet i undersøgelsen for deltagernes sikkerhed og dataintegritet og validitet; overvågning vil blive udført af overvågningspersonale ansat af sponsoren.

Leicester Diabetes Center i samarbejde med Leicester Clinical Trials Unit vil løbende være ansvarlig for alle elementer af studieledelsen. For eksempel vil CRF'erne blive kontrolleret for fuldstændighed ved afslutningen af ​​en målesession, og eventuelle dataforespørgsler vil blive rejst med forskningssygeplejersken, som registrerede dataene i første omgang. Gentagne fejl vil blive henvist til Senior Research Team Manager, som vil sætte gang i træningen. Undersøgelsesmonitoren forbliver ekstern i forhold til undersøgelsesteamet og sikrer derved uafhængighed under sponsorovervågningsprocessen. Al intern overvågning og revision vil blive udført af personale, der er ICH/GCP-uddannet og er kompetente til at overvåge GCP-standarder. En dokumenteret overvågningslog og revisionsspor vil blive vedligeholdt i hele undersøgelsens levetid.

Forsøgslederen vil sammen med enheden for kliniske forsøg føre tilsyn med opsætningen af ​​og udførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer på hvert sted. Alle kildedata, undersøgelsesdokumenter, medicinske notater vil blive gjort tilgængelige for sponsorovervågning og eventuelle eksterne audits og inspektioner, for eksempel af MHRA eller forskningsetisk komité.

STUDY GOVERNANCE Trial Steering Committee (TSC):- TSC vil omfatte en uafhængig formand, mindst én anden uafhængig kliniker med ekspertise i håndtering af diabetes, chefinvestigator, nøglemedforskere og repræsentation fra Leicester Clinical Trials Unit. Studiestatistikerne kan deltage efter behov. Denne komité vil være ansvarlig for den overordnede ledelse og tilsyn med undersøgelsen og mødes én gang før opstart og derefter hver 6. måned, normalt inden for 2 måneder efter Data Safety Monitoring Committee (DSMC) (selv om yderligere møder kan indkaldes af Chief Investigator eller TSC- eller DSMC-formand) til at gennemgå og godkende protokolændringer og eventuelle delundersøgelsesforslag, gennemgå rekrutteringsrater, protokoloverholdelse, fastholdelse, overholdelse, sikkerhedsproblemer, planlagte analyser og rapporter og handle efter anbefalinger fra DSMC. En kopi af mødereferatet vil blive sendt til sponsoren.

Data Safety Monitoring Committee (DSMC): - DSMC vil omfatte en uafhængig formand, uafhængig kliniker og uafhængig statistiker. Chefinvestigatoren eller undersøgelsesstatistikeren kan inviteres til at deltage for at give specifikke input fra DSMC-formanden. DSMC vil være ansvarlig for deltagernes interesser og sikkerhed, og dens vigtigste rolle vil være at komme med rådgivende anbefalinger til TSC, som vil rapportere til sponsoren. Til dette formål vil DSMC gennemføre sikkerhedsdatagennemgange hver sjette måned efter de første 5 deltagere er rekrutteret, medmindre andet skønnes nødvendigt. Derudover vil DSMC gennemgå analyseplaner.

Project Management Committee (PMC):- PMC vil rapportere til TSC og vil omfatte chefinvestigatoren, andre senior investigatorer og det daglige projektledelsesteam. Gruppen mødes månedligt eller hver anden måned afhængigt af behov, enten ansigt til ansigt eller via telekonference, for at diskutere detaljerne og logistikken for rekruttering, fastholdelse og opfølgning af dataindsamling.