Kanagliflozyna (Invokana™) a standardowy schemat podwójnej terapii T2DM podczas ramadanu (Can Do)

Na świecie jest ponad miliard muzułmanów, z których większość uczestniczy w ramadanie. Częstość występowania cukrzycy w kilku krajach o dużej populacji muzułmańskiej jest podobna do wskaźników obserwowanych w krajach zachodnich, które wzrastają o 10% rocznie w wyniku urbanizacji i rozwoju społeczno-ekonomicznego. Przestrzeganie Ramadanu jest integralną częścią tożsamości islamskiej, będąc jednym z pięciu głównych filarów, które składają się na tę szeroko wyznawaną religię. Muzułmanie przestrzegający Ramadanu są zobowiązani do poszczenia od wschodu do zachodu słońca podczas tego świętego miesiąca. Czas Ramadanu jest zgodny z kalendarzem księżycowym, który przypada 10 dni wcześniej każdego roku; oznacza to, że okres postu pokrywa się z sezonem letnim przez wiele kolejnych lat, zanim przejdzie zgodnie z miesiącami zimowymi. W sezonie letnim Ramadan może odbywać się z najdłuższymi godzinami dnia, co ma większy wpływ i ryzyko dla osób chorych na cukrzycę, które poszczą w tym okresie.

Chociaż Koran zwalnia „chorych” ludzi z obowiązku postu, wielu muzułmanów chorych na cukrzycę nie uważa się za chorych i chętnie pości. Niedawne badanie epidemiologiczne obejmujące 13 krajów islamskich wykazało, że 43% pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1DM) i 79% osób z cukrzycą typu 2 (T2DM) pości w tym okresie religijnym.

Troska o muzułmanów chorych na cukrzycę, którzy poszczą podczas Ramadanu, została zauważona przez przywódców religijnych i rzeczywiście rok 2009 był przełomowym wydarzeniem. Oświadczenie zostało wydane na posiedzeniu Rady Międzynarodowej Islamskiej Akademii Fiqh Organizacji Konferencji Islamskiej na jej 19. sesji. W skrócie osoby z cukrzycą zostały podzielone na cztery kategorie zgodnie z zaleceniami ekspertów opublikowanymi w 2005 roku. Kategorie 1 i 2 obejmują odpowiednio osoby z cukrzycą o bardzo wysokim ryzyku poważnych powikłań i wysokim ryzyku powikłań z powodu postu. Te dwie grupy są zwolnione z przestrzegania ramadanu. Kategorie 3 i 4 obejmują odpowiednio osoby z cukrzycą, u których występuje średnie ryzyko powikłań i osoby z niskim ryzykiem powikłań z powodu postu. Te dwie ostatnie grupy nie są automatycznie zwolnione z przestrzegania ramadanu. W tym kontekście ryzyko powikłań odnosi się konkretnie do prawdopodobieństwa wystąpienia hipoglikemii i obejmuje inne ostre choroby związane z cukrzycą, pacjentów poddawanych dializie nerek, kobiety z cukrzycą w czasie ciąży, pacjentki z chorobą makroangiopatii oraz osoby mieszkające samotnie i przyjmujące insulinę terapia lub doustne leki zwiększające wydzielanie insuliny. Dodatkowo wszystkie osoby z T1DM są klasyfikowane jako kategoria 1. Jednak wpływ ucztującej części Ramadanu, np. na hiperglikemię czy pogorszenie kontroli glikemii, nie jest w tym stwierdzeniu uwzględniony. Ponadto nie wiadomo, w jakim stopniu wytyczne te są przestrzegane w praktyce.

Istnieje mnóstwo dowodów opisujących wpływ Ramadanu na osoby z T2DM, począwszy od badań retrospektywnych, a skończywszy na badaniach populacyjnych. Brakuje jednak dostępnych dowodów, które mogłyby pomóc w prowadzeniu chorych na cukrzycę, którzy chcą przestrzegać ramadanu. Post i ucztowanie podczas tego świętego miesiąca może powodować zagrożenie dla zdrowia osób z cukrzycą. Badanie Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 („EPIDAR”) było dużym populacyjnym, międzynarodowym badaniem epidemiologicznym dotyczącym cukrzycy przeprowadzonym w 13 krajach zamieszkałych przez muzułmanów. Jednym z celów niniejszego badania było określenie potencjalnego wpływu postu u osób z cukrzycą na ich samopoczucie i postępowanie w tej chorobie. Zaobserwowali 7,5-krotnie (od 0,4 do 3 zdarzeń na 100 na miesiąc) zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii u pacjentów z T2DM w wyniku zmiany nawyków żywieniowych w czasie ramadanu. Ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako hipoglikemię prowadzącą do hospitalizacji. Dodatkowo u pacjentów z T2DM obserwowano 5-krotny wzrost częstości występowania ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub bez kwasicy ketonowej.

Inne zagrożenia dla osób z cukrzycą, które poszczą w czasie ramadanu, obejmują cukrzycową kwasicę ketonową z powodu braku insuliny, odwodnienie z powodu braku przyjmowania płynów w okresie postu i niedociśnienie ortostatyczne, oprócz zwiększonego ryzyka zakrzepicy z powodu zwiększonej lepkości krwi wtórnej do odwodnienie. Tylko 62% osób z T2DM w badaniu „EIPDAR” zgłosiło otrzymanie zaleceń od swoich pracowników służby zdrowia. Zalecenia te powinny obejmować zmiany stylu życia (dieta i aktywność fizyczna) oraz dobór i dawkowanie leków w celu ograniczenia potencjalnych powikłań postu i ucztowania w tej populacji pacjentów.

Nastąpił znaczny postęp w terapiach obniżających poziom glukozy w cukrzycy typu 2 i ich dostępności, oferując w ten sposób większy wybór terapii osobom z cukrzycą, które mogą wspierać bezpieczniejsze posty. W ciągu ostatnich 10 lat w Wielkiej Brytanii (UK) zarejestrowano trzy nowe klasy terapii do leczenia T2DM. Najnowszą wprowadzoną klasą są inhibitory sodowo-glukozowego kotransportera 2 (inhibitory SGLT2). Do tej pory znanych jest sześciu członków rodziny SGLT. Canagliflozin (Invokana™), tabletka stosowana raz dziennie, jest jednym z wielu inhibitorów SGLT2, które zostały zarejestrowane w Wielkiej Brytanii. Ten lek przyjmuje się raz dziennie doustnie (100 lub 300 mg). Badania III fazy tego nowego leku wykazały zmniejszenie HbA1c o 0,70 do 1,16%, zmniejszenie masy ciała o 1,8 do 3,7% oraz obniżenie skurczowego ciśnienia krwi o 1,6 do 6,6 mmHg (milimetr słupa rtęci) w stosunku do wartości wyjściowych. Kanagliflozyna (Invokana™) ma niską naturalną skłonność do wywoływania hipoglikemii. Co ważne, lek ten jest dobrze tolerowany i ma dobry profil bezpieczeństwa u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy, w tym pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą.

W 2016 roku Ramadan trwa przez cały czerwiec i lipiec. O tej porze roku w Wielkiej Brytanii między świtem a zachodem słońca jest około 14,5 godziny światła dziennego na początku i 13 godzin pod koniec Ramadanu, podczas których obowiązuje post. To znaczna część 24-godzinnego dnia; tak więc abstynencja od jedzenia przez tak długi okres stwarza zwiększone ryzyko dla osób z T2DM, zwłaszcza jeśli ich schematy leczenia nie zostaną zmienione, aby to uwzględnić. W świetle powyższego badanie ma na celu ustalenie, czy dodanie terapii kanagliflozyną (Invokana™) do monoterapii metforminą jest skuteczniejsze w osiąganiu podwójnego złożonego punktu końcowego, jakim jest zmniejszenie HbA1c (≥ 0,3%) i utrata masy ciała (≥1 kg) 3 -4 tygodnie po Ramadanie. Badanie obejmie również pacjentów obecnie poddawanych podwójnej terapii, w szczególności metforminie z pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem lub repaglinidem, w celu ustalenia, czy przejście na metforminę z kanagliflozyną (Invokana™) jest skuteczniejsze w osiąganiu złożonego punktu końcowego w porównaniu z pacjentami, którzy pozostali na poprzedniej podwójnej terapii. Istnieje szereg drugorzędnych wyników, w tym utrata masy ciała, częstość występowania hipoglikemii, ciśnienie krwi i szereg biochemicznych punktów końcowych.

Badanie obejmie również obiektywny pomiar stanu glikemii za pomocą systemu Flash Glucose Monitoring System (FGMS) zwanego czujnikiem „FreeStyle Libre” w podgrupie uczestników (15-20 uczestników). Uczestnicy mogą „zgłosić się” do badania podrzędnego FGMS, a urządzenie będzie noszone przed rozpoczęciem leczenia i podczas pierwszej wizyty kontrolnej 3-4 tygodnie po Ramadanie. W ramach badania zostaną również zaproszeni uczestnicy badania pomocniczego do noszenia urządzenia podczas Ramadanu. Zastosowanie FGMS zapewni do 14 dni odczytów poziomu glukozy we krwi dokonywanych co 15 minut, co pozwoli nam zastosować progi glikemii do przesłanych danych i obliczyć proporcję czasu spędzonego w stanach hipo, hiper lub normoglikemii w dwóch leczonych grupach.

Istnieją ograniczone dowody na zmiany poziomu aktywności fizycznej osób, które przestrzegają ramadanu. Powszechnie uważa się, że poziom aktywności fizycznej obniża się z powodu lęku przed poczuciem zbytniego osłabienia [29]. Aby temu zaradzić, badanie będzie obiektywnie mierzyć poziom aktywności fizycznej przed, w trakcie i po ramadanie w podgrupie uczestników (15-20 uczestników), oprócz wykorzystania międzynarodowego kwestionariusza aktywności fizycznej (IPAQ), który sami zgłaszali i zwalidowali.

Przypuszcza się, że terapia oparta na kanagliflozynie (Invokana™) jest skuteczniejsza niż schemat oparty na sulfonylomoczniku w pomaganiu osobom z rozpoznaną T2DM, które przestrzegają ramadanu, w osiągnięciu podwójnego złożonego punktu końcowego, jakim jest obniżenie HbA1c (≥ 0,3%) i utrata masy ciała ( ≥1kg) 3-4 tygodnie po Ramadanie.

PROJEKT BADANIA

Jest to otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie z dwiema kohortami:

1. Kohorta 1 – Osoby stosujące monoterapię metforminą zostaną losowo przydzielone (1:1) do grupy otrzymującej dodatkowo kanagliflozynę (Invokana™) lub repaglinid, pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazon oraz
2. Kohorta 2 – Osoby stosujące podwójną terapię (metformina plus repaglinid, pochodna sulfonylomocznika lub pioglitazon) zostaną losowo przydzielone (w stosunku 1:1) do grupy kontynuującej dotychczasową terapię lub przechodzącej na metforminę i kanagliflozynę (Invokana™). terapia wstępna (monoterapia LUB terapia podwójna, która obejmuje metforminę plus pioglitazon lub metforminę plus odpowiednio pochodną sulfonylomocznika lub repaglinid) dającą 6 grup stratyfikacyjnych. Randomizacja zostanie przeprowadzona dopiero po zebraniu danych wyjściowych.

Grupą interwencyjną w Kohorcie 1 będą osoby przydzielone losowo do metforminy + kanagliflozyny (Invokana™). Grupą kontrolną w Kohorcie 1 będą osoby losowo przydzielone do grupy otrzymującej metforminę z repaglinidem lub pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazon zgodnie z aktualnymi wytycznymi National Institute for Health and Care Excellence (NICE) jako preferowaną terapię drugiego rzutu po metforminie.

Grupą interwencyjną w kohorcie 2 będą osoby losowo przydzielone do grupy otrzymującej metforminę plus kanagliflozynę (Invokana™). Grupą kontrolną w Kohorcie 2 będą ci, którzy kontynuują swoje dotychczasowe leczenie.

Badanie obejmie pacjentów zarówno z podstawowej, jak i specjalistycznej opieki zdrowotnej w Leicester i Birmingham. Przewiduje się rozpoczęcie rekrutacji w lutym 2016 r., chociaż data ta jest uzależniona od zatwierdzenia przez komisję etyczną i organy regulacyjne oraz niezbędnych ustaleń przygotowawczych, w tym zatwierdzenia zarządzania badaniami w obu ośrodkach. Aktywna rekrutacja rozpocznie się po uzyskaniu wszystkich zgód i wydaniu „zielonego światła” przez Sponsora.

Randomizacja i łamanie kodu: - Będzie sześć list randomizacji. Numery identyfikacyjne uczestników będą przydzielane sekwencyjnie, gdy każdy uczestnik wejdzie do badania. Uczestnikowi zostanie przydzielony badany lek w ramach harmonogramu randomizacji opartego na planie randomizacji.

Randomizacja zostanie podzielona na straty według miejsca i terapii początkowej (monoterapia LUB terapia podwójna, która obejmuje metforminę z pioglitazonem lub metforminę z pochodną sulfonylomocznika lub repaglinidem), w wyniku czego zostanie podzielonych na 6 grup ze zmienną wielkością bloku od 4 do 6. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej metforminę + kanagliflozynę (Invokana™) lub metforminę + sulfonylomocznik lub kontynuację leczenia sulfonylomocznikiem, repaglinidem lub pioglitazonem.

Przerwanie/wycofanie się uczestników z leczenia w ramach badania:- Każdy uczestnik ma prawo do wycofania się z badania w dowolnym momencie bez podania przyczyny i bez wpływu na przyszłą opiekę. Badacz może przerwać udział uczestnika w badaniu w dowolnym momencie, jeśli uzna to za konieczne z jakiegokolwiek powodu. Powód wycofania zostanie odnotowany w formularzu opisu przypadku (CRF) i udokumentowany w dokumentacji medycznej. Jeśli uczestnik zostanie wycofany z powodu zdarzenia niepożądanego, badacz zorganizuje wizyty kontrolne lub rozmowy telefoniczne do czasu ustąpienia, ustabilizowania lub zakończenia zdarzenia niepożądanego.

Dane źródłowe: Dokumenty źródłowe to oryginalne dokumenty, dane i zapisy, z których uzyskiwane są dane CRF uczestników. Obejmują one między innymi dokumentację szpitalną (z której można podsumować historię medyczną oraz poprzednie i jednocześnie stosowane leki w CRF), wykresy kliniczne i biurowe, dokumentację laboratoryjną i apteczną, dzienniki, mikrofiszki, radiogramy i korespondencję. Wpisy CRF będą uważane za dane źródłowe, jeśli CRF jest miejscem oryginalnego nagrania (np. nie ma innego pisemnego lub elektronicznego zapisu danych). Konkretnie, w tym badaniu CRF będzie używany jako dokument źródłowy dla wszystkich antropometrii, kwestionariuszy i biochemii zbieranych podczas wizyt studyjnych, a kopie wyników biochemicznych i antropometrycznych zostaną umieszczone w dokumentacji medycznej pacjenta.

Zarządzanie lekami Przechowywanie badanego leczenia: - Lokalne apteki powiernicze National Health Service (NHS) będą dostarczać licencjonowane produkty i będą się nimi posługiwać zgodnie z wewnętrznymi protokołami. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z deklaracją helsińską. Cały personel pracujący nad tym badaniem będzie posiadał aktualny certyfikat Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji — Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH-GCP).

Zgodność z leczeniem w ramach badania:- Badanie będzie mierzyć przestrzeganie zaleceń, prosząc uczestników o przyniesienie na każdą wizytę wszystkich niewykorzystanych lub częściowo wykorzystanych leków oraz opakowań po zużytych lekach. Zostanie to odnotowane w dzienniku odpowiedzialności za narkotyki jako część CRF. Uczestnik, który zaprzestanie przyjmowania leków na okres do dwóch tygodni, zostanie uznany za „niespełniającego wymagań”. Będą mieli możliwość wznowienia leczenia.

Odpowiedzialność za badane leczenie: – Lokalne apteki NHS Trust będą wydawać badany lek z własnych zapasów, a także zapewnią odpowiednie etykiety leków. Zwrócone i niewykorzystane leki zostaną odnotowane przez zespół badawczy, a zespół badawczy dostarczy ten lek do apteki na koniec wizyty, aby mogły zostać zniszczone zgodnie z lokalnymi przepisami. Metformina zostanie przepisana jak zwykle przez lekarza pierwszego kontaktu (GP).

Leki towarzyszące: – W trakcie badania badacze mogą przepisywać wszelkie leki towarzyszące lub terapie uznane za niezbędne do zapewnienia odpowiedniej opieki podtrzymującej, z wyjątkiem tych wymienionych w kryteriach wykluczenia. Jeśli uczestnikowi zostanie następnie przepisany wykluczony lek, zostanie on wycofany z badania.

RAPORTY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA Należy pamiętać, że sponsor badania (Uniwersytet w Leicester) i główny badacz są odpowiedzialni za przestrzeganie wymogów dotyczących zgłaszania bezpieczeństwa przez właściwy organ Wielkiej Brytanii (Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA)) oraz za lub pod-) badaczy, zgodnie z definicją zawartą w obowiązujących przepisach ustawowych i wykonawczych.

Zgodnie z art. 3 Umowy o finansowanie badań, sponsor i główny badacz przekażą informacje dotyczące bezpieczeństwa wymagane w formularzu „Zgłoszenie poważnego zdarzenia klinicznego” (FRM-09210, wersja 9.0) wskazanemu przedstawicielowi firmy Janssen Pharmaceuticals Inc. kraju pochodzenia (tj. Dział Bezpieczeństwa Leków firmy Janssen-Cilag Ltd) faksem 01494 567799 lub bezpieczną pocztą e-mail i plikiem PDF na adres „Dsafety@its.jnj.com”. Aby uzyskać dodatkowe wsparcie, można skontaktować się z Działem Bezpieczeństwa Leków Janssen-Cilag Ltd pod numerem 01494 567 447.

Procedury zgłaszania wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE):- Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas badania zaobserwowane przez badacza lub zgłoszone przez uczestnika, niezależnie od tego, czy zostały przypisane badanemu lekowi, czy nie, zostaną odnotowane w CRF. Następujące informacje zostaną zapisane, opis, data rozpoczęcia i data zakończenia, dotkliwość, ocena powiązania z badanym lekiem, innym podejrzanym lekiem lub urządzeniem oraz podjęte działania. W razie potrzeby zostaną podane dalsze informacje.

Procedury zgłaszania poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE): - Wszystkie SAE należy zgłaszać sponsorowi w ciągu jednego dnia roboczego od wykrycia lub powiadomienia o zdarzeniu. Sponsor przeprowadzi wstępną kontrolę informacji i upewni się, że zostaną one zweryfikowane na następnym spotkaniu kierownictwa ds. badań i rozwoju. Wszystkie informacje SAE muszą być zapisane na formularzu SAE i wysłane do Sponsora. Dodatkowe informacje otrzymane w sprawie (kontynuacja lub poprawki do pierwotnej sprawy) należy wyszczególnić w nowym formularzu SAE i przesłać do Sponsora.

Sponsor zgłosi wszystkie podejrzewane nieoczekiwane poważne działania niepożądane (SUSAR) do odpowiedniego MHRA i Komisji ds. Etyki Badań (REC). Śmiertelne lub zagrażające życiu SUSAR należy zgłosić w ciągu 7 dni, a wszystkie inne SUSAR w ciągu 15 dni. Główny badacz poinformuje wszystkich zainteresowanych badaczy o istotnych informacjach dotyczących SUSAR, które mogą niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo uczestników. Sponsor wykorzysta Charakterystykę Produktu Leczniczego (SMPC) jako referencyjną informację dotyczącą bezpieczeństwa (RSI) podczas określania prawdopodobieństwa wystąpienia jakichkolwiek nieprzewidzianych zdarzeń medycznych, a tym samym zgłaszania SAE/SUSAR.

Oprócz powyższego przyspieszonego raportowania, główny badacz będzie przedkładał raz w roku przez cały czas badania klinicznego lub na żądanie do MHRA i REC raport dotyczący bezpieczeństwa rozwoju (ang. Development Safety Update Report, DSUR).

STATYSTYKA Opis metod statystycznych: - Uczestnicy zrekrutowani do badania zostaną porównani przez randomizowaną grupę pod względem zarówno ich charakterystyki wyjściowej, jak i charakterystyki sprzed Ramadanu. Przedstawione zostaną liczby (z procentami) dla zmiennych binarnych i kategorycznych oraz średnie (oraz odchylenia standardowe) lub mediany (z dolnym i górnym kwartylem) dla zmiennych ciągłych. Nie będzie żadnych testów istotności statystycznej ani przedziałów ufności dla różnic między grupami zrandomizowanymi w odniesieniu do jakiejkolwiek zmiennej wyjściowej.

Pierwszorzędowym wynikiem tego badania jest osiągnięcie podwójnego złożonego punktu końcowego, jakim jest obniżenie HbA1c (≥ 0,3%) i utrata masy ciała (≥1kg) 3-4 tygodnie po Ramadanie.

Wszystkie analizy danych wynikowych zostaną przeprowadzone na podstawie pełnego przypadku zgodnie z randomizowaną grupą. W ramach analizy wrażliwości dla pierwszorzędowego i głównego drugorzędowego wyniku zostanie wykorzystanych wiele imputacji w celu przeprowadzenia analizy zamiaru leczenia. Badacz przeprowadzi również analizę zgodnie z protokołem, z wyłączeniem osób, które zgłoszą, że nie przyjmują już randomizowanego leczenia podczas dwóch wizyt kontrolnych. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone w celu oceny zmian w następujących okresach:

• Linia bazowa do 3-4 danych po ramadanie stanowiących podstawową analizę
• Od okresu przed Ramadanem do 3-4 tygodni po Ramadanie ±2 tygodnie
• Wartość wyjściowa do 12 tygodni po Ramadanie ±2 tygodnie
• Od wartości początkowej do 12 miesięcy po wartości wyjściowej ±6 tygodni Główny wynik zostanie przeanalizowany przy użyciu regresji logistycznej skorygowanej o czynniki stratyfikacji (miejsce, terapia wstępna ((1) monoterapia (2) terapia podwójna metformina plus pioglitazon (3) terapia podwójna metformina plus albo sulfonylomocznik lub repaglinid)). Zmienna zależna zostanie zdefiniowana jako te, które osiągnęły wszystkie złożone cele końcowe. Ta sama metoda analizy zostanie zastosowana do drugorzędowych złożonych wyników.

Wyniki biomedyczne zostaną przeanalizowane przy użyciu regresji liniowej skorygowanej o czynniki stratyfikacyjne i wartość wyjściową. Regresja porządkowa zostanie wykorzystana do porównania grup leczenia pod kątem wyników zadowolenia z leczenia. Regresja liniowa zostanie zastosowana do całkowitego ekwiwalentu metabolicznego (całkowite MET).

Odsetek pacjentów, u których w dzienniczkach wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie hipoglikemii (zdefiniowane jako poziom glukozy we krwi ≤3,9 mmol/l) zostanie podany w podziale na grupy wraz z medianą (przedział międzykwartylowy) liczby epizodów na pacjenta. Częstość występowania hipoglikemii na osobę na rok zostanie obliczona dla każdej grupy i porównana przy użyciu współczynnika częstości występowania (IRR).

Dane z systemu ciągłego monitorowania glukozy (CGMS) będą zbierane w 3 punktach czasowych. Średnia proporcja (%) czasu spędzonego powyżej (≥10 mmol/l), poniżej (≤3,1 mmol/l) lub w granicach (3,2-9,9 mmol/l) — które są naszymi predefiniowanymi zakresami glikemii — zostanie obliczona dla każdego uczestnika w całym okresie rejestracji i skorygowane o 24 godziny. W badaniu zostaną porównane te wyniki według grup leczenia dla każdego punktu czasowego. Badacz obliczy zmianę w proporcjach czasu spędzonego w każdej kategorii od okresu przed ramadanem do czasu trwania i po ramadanie w każdej grupie. Następnie badacz porówna wszelkie zidentyfikowane przesunięcia glikemii między grupami terapeutycznymi. Badacz obliczy liczbę przypadków niskiego poziomu glukozy (≤3,1 i ≤2,2 mmol/l) w ciągłym monitorze glukozy (CGM) oraz wysokiego poziomu glukozy (≥10,0 mmol/l) w trybie CGM. w każdej grupie leczenia i określić, czy częstość występowania zmienia się w trzech punktach czasowych.

Liczba uczestników: Wielkość próby wymagana do wykrycia minimalnej istotnej klinicznie różnicy wynoszącej 27,7% w przypadku osób osiągających główny wynik między ramionami leczenia wynosi 116 uczestników (n=58 na grupę), z mocą 80% i współczynnikiem alfa równym 5 %, przy założeniu wskaźnika rezygnacji na poziomie 20%. Opiera się to na założeniu, że 21,2% pacjentów z grupy SU plus metformina w badaniu „Treat 4 Ramadan” osiągnęło proponowany główny wynik, jakim było osiągnięcie podwójnego złożonego punktu końcowego, jakim było zmniejszenie HbA1c (≥0,3%) i utrata masy ciała (≥1kg) 3 -4 tygodnie po Ramadanie.

Poziom istotności statystycznej: - Wszystkie analizy będą przeprowadzane w Stata (wersja 12.0) 95% przedziały ufności będą zgłaszane z p<0,05 odnoszącymi się do istotności statystycznej.

Procedura rozliczania brakujących, nieużywanych i fałszywych danych: - Dane zostaną wprowadzone do bazy danych z weryfikacją w czasie rzeczywistym, co ograniczy fałszywe dane. Przed rozpoczęciem analizy wszystkie dane zostaną sprawdzone, a wszelkie anomalie zostaną porównane z danymi źródłowymi.

Podczas zbierania danych zespół badawczy będzie starał się zminimalizować brakujące elementy danych. Uczestnicy z brakującymi danymi zostaną wykluczeni na zasadzie przypadku, tj. tylko z tych analiz, które wymagały brakujących elementów. Główne i główne drugorzędne wyniki zostaną przeanalizowane zarówno na podstawie pełnego przypadku, jak i przy użyciu wielu imputacji w celu oszacowania wpływu brakujących danych.

PROCEDURY KONTROLI JAKOŚCI I ZAPEWNIENIA JAKOŚCI Plan monitorowania zostanie opracowany przez Sponsora zgodnie ze Standardowymi Procedurami Operacyjnymi (SOP) Sponsora. Plan monitorowania będzie oparty na ocenie ryzyka związanego z badaniem, która jest określana na podstawie poziomu ryzyka w ramach badania dla bezpieczeństwa uczestników oraz integralności i ważności danych; monitoring będzie prowadzony przez personel monitorujący zatrudniony przez Sponsora.

Leicester Diabetes Centre we współpracy z Leicester Clinical Trials Unit będzie na bieżąco odpowiadać za wszystkie elementy zarządzania badaniem. Na przykład, CRF zostaną sprawdzone pod kątem kompletności na koniec sesji pomiarowej, a wszelkie zapytania dotyczące danych zostaną przekazane pielęgniarce badawczej, która zarejestrowała dane w pierwszej instancji. Powtarzające się błędy będą kierowane do Starszego Kierownika Zespołu Badawczego, który zainicjuje szkolenie. Monitorujący badanie pozostanie poza zespołem badawczym, zapewniając w ten sposób niezależność podczas procesu monitorowania sponsora. Cały wewnętrzny monitoring i audyty będą przeprowadzane przez pracowników przeszkolonych w zakresie ICH/GCP i posiadających kompetencje w zakresie monitorowania zgodnie ze standardami GCP. Udokumentowany dziennik monitorowania i ścieżka audytu będą przechowywane przez cały czas trwania badania.

Kierownik badania we współpracy z jednostką ds. badań klinicznych będzie nadzorować przygotowanie i prowadzenie procedur badawczych w każdym ośrodku. Wszystkie dane źródłowe, dokumenty badawcze, notatki medyczne zostaną udostępnione do celów monitorowania Sponsora oraz wszelkich zewnętrznych audytów i inspekcji, w stosownych przypadkach, na przykład przez MHRA lub Komisję ds. Etyki Badań.

ZARZĄDZANIE BADANIEM Komitet Sterujący Badaniem (TSC):- TSC będzie składać się z niezależnego przewodniczącego, co najmniej jednego innego niezależnego klinicysty posiadającego doświadczenie w leczeniu cukrzycy, głównego badacza, kluczowych współbadaczy oraz przedstawiciela Leicester Clinical Trials Unit. Statystycy badania mogą uczestniczyć w razie potrzeby. Komitet ten będzie odpowiedzialny za ogólne zarządzanie badaniem i nadzór nad nim i będzie się spotykał raz przed rozpoczęciem, a następnie co 6 miesięcy, zwykle w ciągu 2 miesięcy od Komitetu ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMC) (chociaż dodatkowe spotkania mogą być zwoływane przez Główny badacz lub przewodniczący TSC lub DSMC) w celu przeglądu i zatwierdzenia poprawek do protokołów i wszelkich propozycji badań cząstkowych, przeglądu wskaźników rekrutacji, przestrzegania protokołu, retencji, zgodności, kwestii bezpieczeństwa, planowanych analiz i raportów oraz działania zgodnie z zaleceniami DSMC. Kopia protokołu spotkania zostanie przesłana do Sponsora.

Komitet ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMC): - DSMC będzie składać się z niezależnego przewodniczącego, niezależnego klinicysty i niezależnego statystyki. Główny badacz lub statystyk badań może zostać zaproszony do udziału w celu wniesienia konkretnego wkładu przez przewodniczącego DSMC. DSMC będzie odpowiadać za interesy i bezpieczeństwo uczestników, a jego główną rolą będzie wydawanie zaleceń doradczych TSC, który będzie podlegał Sponsorowi. W tym celu DSMC będzie przeprowadzać przeglądy danych dotyczących bezpieczeństwa co sześć miesięcy po rekrutacji pierwszych 5 uczestników, chyba że uzna to za konieczne. Ponadto DSMC dokona przeglądu planów analiz.

Komitet Zarządzania Projektem (PMC): - PMC będzie podlegać TSC i będzie obejmować głównego badacza, innych starszych badaczy oraz zespół ds. bieżącego zarządzania projektem. Grupa będzie spotykać się co miesiąc lub co dwa miesiące, w zależności od potrzeb, osobiście lub za pośrednictwem telekonferencji, w celu omówienia szczegółów i logistyki rekrutacji, retencji i dalszego gromadzenia danych.