Kanagliflotsiini (Invokana™) vs. tavallinen kaksoishoito-ohjelma T2DM:lle ramadanin aikana (Can Do)

Maailmassa on yli miljardi muslimia, joista suurin osa osallistuu ramadaniin. Diabeteksen esiintyvyys useissa maissa, joissa on suuri muslimiväestö, on samanlainen kuin länsimaisissa maissa, jotka lisääntyvät 10 % vuosittain kaupungistumisen ja sosioekonomisen kehityksen seurauksena. Ramadanin noudattaminen on olennainen osa islamilaista identiteettiä, ja se on yksi viidestä pääpilarista, jotka muodostavat tämän laajasti seuratun uskonnon. Ramadania noudattavien muslimien on paastottava auringonnoususta auringonlaskuun tämän pyhän kuukauden aikana. Ramadanin ajoitus seuraa kuun kalenteria, joka tapahtuu 10 päivää aikaisemmin joka vuosi; tämä tarkoittaa, että paastoaika osuu kesäkauden kanssa useana peräkkäisenä vuotena ennen kuin siirrytään talvikuukausiin. Kesäkaudella Ramadan voi tapahtua pisimmällä päivänvalossa, millä on suurempi vaikutus ja riski diabeetikoilla, jotka paastoavat tänä aikana.

Vaikka Koraani vapauttaa "sairaat" ihmiset paastoamisvelvollisuudesta, monet diabetesta sairastavat muslimit eivät pidä itseään sairaina ja haluavat paastota. Äskettäinen epidemiologinen tutkimus, johon osallistui 13 islamilaista maata, raportoi, että 43 % tyypin 1 diabetes mellitusta (T1DM) sairastavista potilaista ja 79 % tyypin 2 diabetes mellitusta (T2DM) sairastavista potilaista paastoavat tänä uskonnollisena aikana.

Uskonnolliset johtajat ovat tunnustaneet huolen diabetesta sairastavien muslimien paastoamisesta ramadanin aikana, ja vuonna 2009 tapahtui todellakin maamerkkitapahtuma. Lausunto annettiin Islamilaisen konferenssin järjestön International Islamic Fiqh Academyn neuvoston kokouksessa sen 19. istunnossa. Lyhyesti sanottuna diabeetikot luokiteltiin neljään kategoriaan vuonna 2005 julkaistujen asiantuntijoiden suositusten mukaisesti. Luokkiin 1 ja 2 kuuluvat diabeetikot, joilla on erittäin suuri vakavien komplikaatioiden riski ja korkea paaston aiheuttamien komplikaatioiden riski. Nämä kaksi ryhmää on vapautettu ramadanin noudattamisesta. Luokkiin 3 ja 4 kuuluvat diabetesta sairastavat, joilla on keskimääräinen komplikaatioriski ja alhainen paaston aiheuttamien komplikaatioiden riski. Kaksi jälkimmäistä ryhmää eivät ole automaattisesti vapautettuja ramadanin noudattamisesta. Komplikaatioiden riski viittaa tässä yhteydessä erityisesti hypoglykemiatapahtumien todennäköisyyteen ja sisältää muut diabetekseen liittyvät akuutit sairaudet, munuaisdialyysipotilaat, raskauden aikana diabetesta sairastavat naiset, makrovaskulaarisairautta sairastavat potilaat sekä yksin elävät ja insuliinihoitoa saavat potilaat. hoitoon tai suun kautta otettavia insuliinin eritystä lisääviä aineita. Lisäksi kaikki T1DM-potilaat luokitellaan luokkaan 1. Tässä lausunnossa ei kuitenkaan oteta huomioon ramadanin juhlaosan vaikutusta, esimerkiksi hyperglykemiaan tai verensokeritasapainon heikkenemiseen. Lisäksi ei ole tiedossa, missä määrin näitä ohjeita noudatetaan käytännössä.

Ramadanin vaikutuksista T2DM-potilaisiin on olemassa runsaasti todisteita retrospektiivisistä tutkimuksista väestöpohjaisiin tutkimuksiin. Käytettävissä ei kuitenkaan ole näyttöä, joka auttaisi ohjaamaan ramadania viettävien diabeetikkojen hoitoa. Paasto ja ateria tämän pyhän kuukauden aikana voi aiheuttaa terveysriskejä diabeetikoille. Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 Study ("EPIDAR") oli laaja väestöpohjainen, kansainvälinen diabeteksen epidemiologinen tutkimus, joka suoritettiin 13 maassa, joissa on muslimiväestö. Yksi tämän tutkimuksen tavoitteista oli selvittää diabeetikkojen paaston mahdollisia vaikutuksia heidän hyvinvointiinsa ja tämän tilan hallintaan. He havaitsivat 7,5-kertaisen (0,4-3 tapahtumasta 100:ta kohden kuukaudessa) suurentuneen vakavan hypoglykemian riskin T2DM-potilailla, mikä johtui ruokailutottumusten muutoksista ramadanin aikana. Vaikea hypoglykemia määriteltiin hypoglykemiaksi, joka johti sairaalahoitoon. Lisäksi T2DM-potilailla havaittiin viisinkertainen lisääntyminen vaikean hyperglykemian ilmaantuvuudessa ketoasidoosin kanssa tai ilman.

Muita riskejä diabeetikoille, jotka paastoavat ramadanin aikana, ovat diabeettinen ketoasidoosi insuliinin puutteesta, kuivuminen nesteen puutteesta paastojakson aikana ja ortostaattinen hypotensio sekä tromboosiriskin lisääntyminen, joka johtuu lisääntyneestä veren viskositeetista. kuivuminen. Vain 62 % T2DM-potilaista "EIPDAR"-tutkimuksessa ilmoitti saaneensa suosituksia terveydenhuollon tarjoajilta. Näihin suosituksiin tulee sisältyä muutoksia elämäntapaan (ruokavalio ja fyysinen aktiivisuus) sekä lääkkeiden valinnassa ja annostuksessa, jotta voidaan rajoittaa paaston ja ruokailun mahdollisia komplikaatioita tälle potilasryhmälle.

T2DM:n glukoosia alentavissa hoidoissa ja niiden saatavuudessa on edistytty merkittävästi, mikä tarjoaa enemmän hoitomuotoja diabeetikoille, jotka voivat tukea turvallisempaa paastoa. Kolmelle uudelle terapiaryhmälle on myönnetty lupa T2DM:n hoitoon Yhdistyneessä kuningaskunnassa (UK) viimeisen 10 vuoden aikana. Uusin luokka, joka on otettu käyttöön, ovat Natriumglukoosin Co-Transporter 2 -estäjät (SGLT2-estäjät). SGLT-perheeseen tunnetaan tähän mennessä kuusi jäsentä. Canagliflozin (Invokana™), kerran päivässä otettava tabletti, on yksi monista SGLT2-estäjistä, jotka on lisensoitu Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Tämä lääke otetaan kerran päivässä suun kautta (joko 100 tai 300 mg). Tämän uuden aineen vaiheen III kokeet ovat raportoineet HbA1c:n alenemisen 0,70 - 1,16 %, ruumiinpainon laskun 1,8 - 3,7 % ja systolisen verenpaineen laskun 1,6 - 6,6 mmHg (elohopeamillimetriä) lähtötasosta. Kanagliflotsiinilla (Invokana™) on alhainen luontainen taipumus aiheuttaa hypoglykemiaa. Tärkeää on, että tämän lääkkeen on raportoitu olevan hyvin siedetty ja sillä on hyvä turvallisuusprofiili potilailla, joilla on riittämättömästi hallinnassa oleva T2DM monoterapiana tai yhdessä muun glukoosia alentavan hoidon kanssa, mukaan lukien sulfonyyliureat ja metformiini.

Vuonna 2016 Ramadan vietetään koko kesä- ja heinäkuun ajan. Tähän aikaan vuodesta Isossa-Britanniassa, aamunkoiton ja auringonlaskun välillä, on noin 14,5 tuntia päivänvaloa Ramadanin alussa ja 13 tuntia sen lopussa, jolloin paastotaan. Tämä on merkittävä osa 24 tunnin vuorokautta; näin ollen ruoasta pidättäytyminen näin pitkiä aikoja lisää riskiä T2DM-potilaille, varsinkin jos heidän lääkehoitoaan ei muuteta tämän mukaiseksi. Tämän valossa tutkimuksella pyritään selvittämään, onko Canagliflozin (Invokana™) -hoidon lisääminen metformiinin monoterapiaan tehokkaampaa saavuttamaan kaksinkertainen yhdistetty päätepiste eli HbA1c:n lasku (≥ 0,3 %) ja painonpudotus (≥ 1 kg) 3 -4 viikkoa ramadanin jälkeen. Tutkimukseen osallistuu myös tällä hetkellä kaksoishoitoa, erityisesti metformiinia plus sulfonyyliureaa, pioglitatsonia tai repaglinidia, saavia potilaita sen määrittämiseksi, onko vaihtaminen metformiiniin ja kanagliflotsiiniin (Invokana™) tehokkaampi yhdistetyn päätepisteen saavuttamisessa verrattuna niihin, jotka ovat saaneet aiempaa kaksoishoitoa. On olemassa useita toissijaisia ​​seurauksia, mukaan lukien painonpudotus, hypoglykemian määrä, verenpaine ja joukko biokemiallisia päätepisteitä.

Tutkimukseen sisältyy myös glykeemisen tilan objektiivinen mittaus käyttämällä Flash Glucose Monitoring System -järjestelmää (FGMS), jota kutsutaan "FreeStyle Libre" -sensoriksi, osallistujien alajoukossa (15-20 osallistujaa). Osallistujat voivat osallistua FGMS-alatutkimukseen, ja laitetta käytetään ennen lääkityksen aloittamista ja ensimmäisellä seurantakäynnillä 3–4 viikkoa ramadanin jälkeen. Tutkimus kutsuu myös osatutkimukseen osallistuvia käyttämään laitetta ramadanin aikana. FGMS:n käyttö mahdollistaa jopa 14 päivän mittaiset verensokeriarvot 15 minuutin välein, jolloin voimme soveltaa ladattuihin tietoihin glykeemisiä kynnysarvoja ja laskea hypo-, hyper- tai normoglykeemisissä tiloissa vietetyn ajan osuuden kahdessa hoitoryhmässä.

Ramadania noudattavien ihmisten fyysisen aktiivisuuden muutoksista on vain vähän näyttöä. Yleisesti uskotaan, että fyysinen aktiivisuus vähenee, koska pelko tuntea itsensä liian heikoksi [29]. Tämän ratkaisemiseksi tutkimuksessa mitataan objektiivisesti fyysisen aktiivisuuden tasoa ennen ramadania, sen aikana ja sen jälkeen osallistujien alajoukossa (15–20 osallistujaa) sen lisäksi, että käytetään itse ilmoittamaa validoitua kansainvälistä fyysistä aktiivisuutta koskevaa kyselylomaketta (IPAQ).

Oletuksena on, että kanagliflotsiiniin (Invokana™) perustuva hoito on sulfonyyliureapohjaista hoito-ohjelmaa tehokkaampi auttamaan ihmisiä, joilla on vakiintunut T2DM ja jotka noudattavat ramadania, saavuttamaan kaksinkertaisen yhdistetyn päätetapahtuman eli HbA1c:n (≥ 0,3 %) laskun ja painonpudotuksen ( ≥1kg) 3-4 viikkoa ramadanin jälkeen.

OPINTUSUUNNITTELU

Tämä on avoin satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa on kaksi kohorttia:

1. Kohortti 1 – Metformiinimonoterapiaa saavat henkilöt satunnaistetaan (1:1) joko lisäämään kanagliflotsiinia (Invokana™) tai repaglinidia, sulfonyyliureaa tai pioglitatsonia, ja
2. Kohortti 2 – Kaksoishoitoa (metformiini plus repaglinidi, sulfonyyliurea tai pioglitatsoni) saavat henkilöt satunnaistetaan (1:1) joko jatkamaan nykyistä hoitoaan tai vaihtamaan metformiiniin ja kanagliflotsiiniin (Invokana™). Satunnaistaminen ositetaan paikan ja aloitusterapia (monoterapia TAI kaksoishoito, joka sisältää metformiinin ja pioglitatsonin tai metformiinin sekä joko sulfonyyliurean tai repaglinidin), mikä johtaa 6 kerrostumisryhmään. Satunnaistamista ei tehdä ennen kuin perustiedot on kerätty.

Interventioryhmä kohortissa 1 on ne, jotka satunnaistetaan saamaan metformiini + kanagliflotsiini (Invokana™). Kohortin 1 kontrolliryhmä on ne, jotka satunnaistetaan saamaan metformiinia ja repaglinidia tai sulfonyyliureaa tai pioglitatsonia nykyisten National Institute for Health and Care Excellence (NICE) -ohjeiden mukaisesti ensisijaisena toisen linjan hoitona metformiinin jälkeen.

Interventioryhmä kohortissa 2 on ne, jotka satunnaistetaan vaihtamaan metformiiniin ja kanagliflotsiiniin (Invokana™). Kohortin 2 kontrolliryhmä ovat ne, jotka jatkavat nykyisen lääkityksensä kanssa.

Tutkimukseen rekrytoidaan potilaita sekä perus- että toissijaisista sairaaloista Leicesterissä ja Birminghamissa. Rekrytoinnin on tarkoitus alkaa helmikuussa 2016, vaikka tämä päivämäärä riippuu eettisen komitean ja viranomaisten hyväksynnästä sekä tarvittavista valmistelujärjestelyistä, mukaan lukien molempien toimipisteiden tutkimushallinnon hyväksyntä. Aktiivinen rekrytointi alkaa, kun kaikki hyväksynnät on saatu ja sponsorin "vihreä valo" on annettu.

Satunnaistaminen ja koodin rikkominen: - Satunnaistusluetteloita on kuusi. Osallistujien tunnistenumerot jaetaan peräkkäin kunkin koehenkilön tullessa tutkimukseen. Osallistujalle määrätään tutkimuslääke satunnaistamissuunnitelman perusteella.

Satunnaistaminen ositetaan paikannus- ja aloitusterapian mukaan (monoterapia TAI kaksoishoito, joka sisältää metformiinin ja pioglitatsonin tai metformiinin sekä joko sulfonyyliurean tai repaglinidin), jolloin tuloksena on kuusi ryhmää, joissa käytetään vaihtelevaa lohkokokoa 4–6. Osallistujat satunnaistetaan 1:1 metformiiniin + kanagliflotsiiniin (Invokana™) tai metformiiniin + sulfonyyliureaan tai jatkamaan heidän sulfonyyliurean, repaglinidin tai pioglitatsonin käyttöä.

Osallistujien keskeyttäminen/poistuminen opintohoidosta: - Jokaisella osallistujalla on oikeus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa ilman syytä ja ilman, että se vaikuttaa tulevaan hoitoon. Tutkija voi milloin tahansa keskeyttää osallistujan tutkimuksesta, jos hän katsoo sen jostain syystä tarpeelliseksi. Peruuttamisen syy kirjataan tapausraporttilomakkeeseen (CRF) ja dokumentoidaan lääketieteellisiin muistiinpanoihin. Jos osallistuja lopetetaan haittatapahtuman vuoksi, tutkija järjestää seurantakäyntejä tai puhelinsoittoja, kunnes haittatapahtuma on ratkennut, vakiintunut tai päättynyt.

Lähdetiedot: - Lähdeasiakirjat ovat alkuperäisiä asiakirjoja, tietoja ja tietueita, joista osallistujien CRF-tiedot saadaan. Näitä ovat muun muassa sairaalatiedot (joista sairaushistoria sekä aikaisempi ja samanaikainen lääkitys voidaan koota CRF:ään), kliiniset ja toimistokartat, laboratorio- ja apteekkitiedot, päiväkirjat, mikrokortit, röntgenkuvat ja kirjeenvaihto. CRF-merkinnät katsotaan lähdetietoiksi, jos CRF on alkuperäisen tallenteen paikka (esim. ei ole muuta kirjallista tai sähköistä tietuetta). Erityisesti tässä tutkimuksessa CRF:ää käytetään kaiken antropometriikan, kyselylomakkeen ja biokemian lähdeasiakirjana, joka kerätään opintokäyntien aikana, ja biokemian ja antropometristen tulosten kopiot laitetaan potilaan lääketieteellisiin muistiinpanoihin.

Lääkkeiden hallinta Tutkimushoidon varastointi: - Paikalliset National Health Servicen (NHS) Trust-apteekit toimittavat lisensoidut tuotteet ja käsittelevät niitä omien käytäntöjensä mukaisesti. Selvitys tehdään Helsingin julistuksen mukaisesti. Kaikilla tämän tutkimuksen parissa työskentelevillä henkilöillä on ajantasainen kansainvälisen harmonisointineuvoston hyvän kliinisen käytännön (ICH-GCP) sertifikaatti.

Tutkimushoidon noudattaminen: - Tutkimuksessa mitataan noudattamista pyytämällä osallistujia tuomaan kaikki käyttämättömät tai osittain käytetyt lääkkeet ja käytetyn lääkkeen pakkaukset jokaisella käynnillä. Tämä kirjataan huumeiden vastuulokiin osana CRF:ää. Osallistuja, joka lopettaa lääkkeiden ottamisen enintään kahdeksi viikoksi, katsotaan "ei-hyväksyttäväksi". Heillä on mahdollisuus aloittaa lääkitys uudelleen.

Tutkimushoidon vastuullisuus: - Paikalliset NHS Trust -apteekit jakavat tutkimuslääkkeet omista varastoistaan ​​ja tarjoavat myös asianmukaiset lääkeetiketit. Palautetut ja käyttämättömät lääkkeet kirjataan tutkimusryhmälle ja tutkimusryhmä toimittaa apteekille tämän lääkkeen käynnin lopussa, jotta ne voidaan tuhota paikallisten määräysten mukaisesti. Yleislääkäri määrää metformiinia tavalliseen tapaan.

Samanaikainen lääkitys: - Koko tutkimuksen ajan tutkijat voivat määrätä mitä tahansa samanaikaisia ​​lääkkeitä tai hoitoja, jotka katsotaan tarpeellisiksi riittävän tukihoidon tarjoamiseksi, lukuun ottamatta niitä, jotka on lueteltu poissulkemiskriteereissä. Jos osallistujalle määrätään myöhemmin poissuljettua lääkitystä, hänet vedetään pois tutkimuksesta.

TURVALLISUUSRAPORTOINTI Huomaa, että tutkimuksen sponsori (Leicesterin yliopisto) ja päätutkija ovat vastuussa Yhdistyneen kuningaskunnan toimivaltaisen viranomaisen (MHRA) turvallisuusraportointivaatimusten noudattamisesta ja vastaavat osallistumisesta (yhteistutkija). tai ali)tutkijat sovellettavien lakien ja määräysten mukaisesti.

Tutkimusrahoitussopimuksen artiklan 3 mukaisesti sponsori ja päätutkija toimittaa "Clinical Serious Adverse Event Report" -lomakkeella (FRM-09210, versio 9.0) pyydetyt turvallisuustiedot nimetylle Janssen Pharmaceuticals Inc:n edustajalle alkuperämaa (eli Janssen-Cilag Ltd:n huumeturvallisuusosasto) joko faksilla 01494 567799 tai suojatulla sähköpostilla ja pdf-tiedostona "Dsafety@its.jnj.com". Lisätukea saa Janssen-Cilag Ltd:n huumeturvallisuusosastolta numerosta 01494 567 447.

Raportointimenettelyt kaikille haittatapahtumille (AE): Kaikki tutkijan havaitsemat tai osallistujan ilmoittamat tutkimuksen aikana ilmenevät AE-tapahtumat, riippumatta siitä, johtuvatko ne tutkimuslääkkeestä, kirjataan CRF:ään. Seuraavat tiedot tallennetaan, kuvaus, alkamis- ja lopetuspäivämäärä, vakavuus, arvio sukulaisuudesta tutkimuslääkitykseen, muuhun epäilyttävään lääkkeeseen tai laitteeseen ja suoritetut toimenpiteet. Jatkotiedot toimitetaan tarvittaessa.

Raportointimenettelyt vakavista haittatapahtumista (SAE): - Kaikista vakavista haittatapahtumista on ilmoitettava sponsorille yhden työpäivän kuluessa tapahtuman havaitsemisesta tai ilmoittamisesta. Sponsori tarkistaa tiedot alustavasti ja varmistaa, että ne käydään läpi seuraavassa T&K-johdon kokouksessa. Kaikki SAE-tiedot on kirjattava SAE-lomakkeelle ja lähetettävä sponsorille. Tapauksesta saadut lisätiedot (alkuperäisen tapauksen seuranta tai korjaukset) on esitettävä yksityiskohtaisesti uudella SAE-lomakkeella ja lähetettävä sponsorille.

Sponsori raportoi kaikista epäillyistä odottamattomista vakavista haittavaikutuksista (SUSAR) MHRA:lle ja asianomaiselle tutkimuseettiselle komitealle (REC). Kuolemaan johtavista tai henkeä uhkaavista epäilyttävät vakavat haittavaikutukset on ilmoitettava 7 päivän kuluessa ja kaikki muut epäilyttävät vakavat vakavat haittavaikutukset 15 päivän kuluessa. Päätutkija ilmoittaa kaikille asianomaisille tutkijoille asiaankuuluvista tiedoista epäilyttävistä vakavista haittavaikutuksista, jotka voivat vaikuttaa haitallisesti osallistujien turvallisuuteen. Sponsori käyttää valmisteyhteenvetoa (SMPC) viiteturvallisuustietona (RSI) määrittäessään mahdollisten ei-toivottujen lääketieteellisten tapahtumien odotuksia ja siten SAE/SUSAR-raportointia.

Yllä olevan nopeutetun raportoinnin lisäksi päätutkija toimittaa kerran vuodessa koko kliinisen tutkimuksen ajan tai pyynnöstä kehitysturvallisuusraportin (DSUR) MHRA:lle ja REC:lle.

TILASTOT Tilastollisten menetelmien kuvaus: - Tutkimukseen rekrytoituja osallistujia verrataan satunnaistettujen ryhmien mukaan sekä heidän perusominaisuuksiensa että Ramadania edeltäneiden ominaisuuksiensa suhteen. Luvut (prosentteineen) binääri- ja kategorisille muuttujille sekä keskiarvot (ja keskihajonnat) tai mediaanit (ala- ja yläkvartiileilla) jatkuville muuttujille esitetään. Satunnaistettujen ryhmien välisille eroille ei tehdä tilastollista merkitsevyyttä tai luottamusväliä millään perusmuuttujalla.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tulos on kaksinkertaisen yhdistetty päätetapahtuma eli HbA1c:n (≥ 0,3 %) ja painonpudotuksen (≥ 1 kg) saavuttaminen 3–4 viikkoa ramadanin jälkeen.

Kaikki tulostietojen analyysit tehdään tapauskohtaisesti satunnaistetun ryhmän mukaan. Herkkyysanalyysinä primaarisen ja pääasiallisen toissijaisen tuloksen osalta käytetään useita imputaatioita analyysin suorittamiseksi. Tutkija tekee myös protokollakohtaisen analyysin, joka sulkee pois ne, jotka ilmoittavat, etteivät enää käytä satunnaistettua hoitoaan kahdessa seurannassa. Kaikki analyysit tehdään muutosten arvioimiseksi seuraavien ajanjaksojen aikana:

• Lähtötaso 3-4 Ramadanin jälkeiseen dataan, jotka muodostavat ensisijaisen analyysin
• Ramadania edeltävä 3-4 viikkoa ramadanin jälkeen ±2 viikkoa
• Lähtötaso 12 viikkoon Ramadanin jälkeen ±2 viikkoa
• Lähtötilanne 12 kuukauteen lähtötilanteen jälkeen ±6 viikkoa Ensisijainen tulos analysoidaan käyttämällä logistista regressiota, joka on mukautettu kerrostustekijöihin (kohta, aloitushoito ((1) monoterapia (2) kaksoishoito metformiini plus pioglitatsoni (3) kaksoishoito metformiini plus joko sulfonyyliurea tai repaglinidi)). Riippuvainen muuttuja määritellään muuttujaksi, joka saavuttaa kaikki yhdistetyt päätepistetavoitteet. Samaa analyysimenetelmää käytetään toissijaisiin yhdistelmätuloksiin.

Biolääketieteen tulokset analysoidaan käyttämällä lineaarista regressiota, joka on mukautettu kerrostustekijöiden ja perusarvon mukaan. Ordinaalista regressiota käytetään hoitoryhmien vertailuun hoitotyytyväisyyspisteiden suhteen. Lineaarista regressiota käytetään aineenvaihdunnan kokonaisekvivalenttiin (kokonais-MET).

Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka kokevat päiväkirjassaan yhden tai useamman itse ilmoittaman hypoglykemiatapahtuman (määritelty verensokeritasoksi ≤ 3,9 mmol/l), raportoidaan ryhmittäin sekä potilaskohtaisten episodien mediaanimäärä (Inter Quartile Range). Hypoglykemian ilmaantuvuus henkilöä kohden vuodessa lasketaan ryhmäkohtaisesti ja sitä verrataan ilmaantuvuussuhteen (IRR) avulla.

Jatkuvan glukoosinvalvontajärjestelmän (CGMS) tiedot kerätään 3 ajankohdassa. Keskimääräinen osuus (%) ajasta, joka kuluu joko yli (≥10 mmol/l), alle (≤3,1 mmol/l) tai sisällä (3,2-9,9 mmol/l) - jotka ovat ennalta määritellyt glykeemiset alueemme - lasketaan jokaiselle osallistujalle tallennusjakson aikana ja säädetty 24 tunniksi. Tutkimuksessa verrataan näitä hoitoryhmittäin kunkin ajankohdan osalta. Tutkija laskee kussakin kategoriassa käytetyn ajan osuuden muutoksen ennen ramadania verrattuna Ramadanin aikana ja sen jälkeiseen aikaan kussakin ryhmässä. Tämän jälkeen tutkija vertaa kaikkia tunnistettuja glykeemisiä muutoksia hoitoryhmien välillä. Tutkija laskee jatkuvan glukoosimonitorin (CGM) alhaisen glukoosipitoisuuden (≤3,1 ja ≤2,2 mmol/l) ja korkean glukoosipitoisuuden CGM-tapahtumien (≥10,0 mmol/l) lukumäärän. kussakin hoitoryhmässä ja määrittää, muuttuuko ilmaantuvuus kolmen ajanjakson aikana.

Osallistujien määrä: - Otoskoko, joka vaaditaan kliinisesti merkitsevän 27,7 %:n vähimmäiseron havaitsemiseksi ensisijaisen tuloksen saavuttaneiden välillä hoitoryhmien välillä, on 116 osallistujaa (n = 58 ryhmää kohden), 80 % teho ja alfa 5 % olettaen, että keskeyttämisaste on 20 %. Tämä perustuu siihen, että 21,2 % SU- ja metformiiniryhmästä "Treat 4 Ramadan -tutkimuksessa" saavutti ehdotetun ensisijaisen tuloksen eli kaksinkertaisen yhdistetyn päätetapahtuman eli HbA1c:n (≥0,3 %) ja painonpudotuksen (≥ 1 kg) saavuttamisen. -4 viikkoa ramadanin jälkeen.

Tilastollisen merkitsevyyden taso: - Kaikki analyysit suoritetaan Statassa (versio 12.0). 95 %:n luottamusvälit raportoidaan p<0,05:llä, jotka liittyvät tilastolliseen merkitsevyyteen.

Menettely puuttuvien, käyttämättömien ja väärien tietojen kirjanpitoon: - Tiedot syötetään tietokantaan reaaliaikaisen validoinnin avulla, mikä rajoittaa vääriä tietoja. Ennen analyysin aloittamista kaikki tiedot tarkistetaan ja mahdolliset poikkeamat verrataan lähdetietoihin.

Tiedonkeruun aikana tutkimusryhmä pyrkii minimoimaan puuttuvat tietokohteet. Osallistujat, joiden tiedot puuttuvat, suljetaan pois tapauskohtaisesti, eli vain niistä analyyseistä, jotka vaativat puuttuvia kohteita. Ensisijaiset ja tärkeimmät toissijaiset tulokset analysoidaan sekä täydellisen tapauksen perusteella että käyttämällä useita imputaatioita puuttuvien tietojen vaikutusten arvioimiseksi.

LAADUNVALVONTA JA LAADUNVARMISTUSMENETTELYT Sponsori laatii seurantasuunnitelman Sponsor Standard Operation Procedures (SOP:n) mukaisesti. Tarkkailusuunnitelma perustuu tutkimuksen riskinarviointiin, joka määräytyy tutkimukseen sisältyvän riskin tason mukaan osallistujien turvallisuudelle sekä tietojen eheydelle ja pätevyydelle. seurannan suorittaa Sponsorin palveluksessa oleva valvontahenkilöstö.

Leicester Diabetes Center yhdessä Leicester Clinical Trials Unit -yksikön kanssa vastaa jatkuvasti kaikista tutkimushallinnon osista. Esimerkiksi CRF:ien täydellisyys tarkistetaan mittausistunnon lopussa ja mahdolliset tietokyselyt esitellään tutkimussairaanhoitajalle, joka tallensi tiedot alun perin. Toistuvat virheet ohjataan vanhemman tutkimusryhmän johtajalle, joka käynnistää koulutuksen. Tutkimusmonitori pysyy tutkimusryhmän ulkopuolella, mikä varmistaa riippumattomuuden sponsorin seurantaprosessin aikana. Kaiken sisäisen valvonnan ja auditoinnin suorittaa ICH/GCP-koulutuksen saanut ja GCP-standardien seurantaan pätevä henkilökunta. Dokumentoitua seurantalokia ja kirjausketjua ylläpidetään koko tutkimuksen keston ajan.

Tutkimuspäällikkö yhdessä kliinisten tutkimusten yksikön kanssa valvoo tutkimusmenettelyjen järjestelyä ja suorittamista kussakin paikassa. Kaikki lähdetiedot, tutkimusasiakirjat, lääketieteelliset muistiinpanot asetetaan saataville sponsorin seurantaa ja tarvittaessa ulkoisia auditointeja ja tarkastuksia varten, esimerkiksi MHRA:n tai tutkimuksen eettisen komitean toimesta.

TUTKIMUKSEN HALLINTO Tutkimuksen ohjauskomitea (TSC): - TSC koostuu riippumattomasta puheenjohtajasta, vähintään yhdestä muusta riippumattomasta kliinikosta, jolla on asiantuntemusta diabeteksen hoidosta, päätutkijasta, tärkeimmistä apututkijoista ja Leicester Clinical Trials -yksikön edustajasta. Tutkimustilastot voivat osallistua tarvittaessa. Tämä komitea on vastuussa tutkimuksen yleisestä hallinnoinnista ja valvonnasta, ja se kokoontuu kerran ennen käynnistämistä ja sen jälkeen kuuden kuukauden välein, yleensä 2 kuukauden kuluessa tietoturvallisuuden seurantakomiteasta (DSMC) (vaikka komitea voi kutsua koolle lisäkokouksia). Päätutkija tai TSC:n tai DSMC:n puheenjohtaja) tarkastelemaan ja hyväksymään pöytäkirjan muutokset ja mahdolliset osatutkimusehdotukset, tarkistamaan rekrytointiasteet, protokollan noudattaminen, säilyttäminen, noudattaminen, turvallisuuskysymykset, suunnitellut analyysit ja raportit ja toimimaan DSMC:n suositusten mukaisesti. Kokouksen pöytäkirjasta lähetetään kopio sponsorille.

Data Safety Monitoring Committee (DSMC): - DSMC koostuu riippumattomasta puheenjohtajasta, riippumattomasta kliinisestä ja riippumattomasta tilastotieteilijästä. Päätutkija tai tutkimustilastomies voidaan kutsua osallistumaan antamaan erityistä palautetta DSMC:n puheenjohtajalta. DSMC on vastuussa osallistujien eduista ja turvallisuudesta ja sen päätehtävänä on antaa neuvoa-antavia suosituksia TSC:lle, joka raportoi sponsorille. Tätä varten DSMC suorittaa turvallisuustietojen tarkastelut kuuden kuukauden välein viiden ensimmäisen osallistujan rekrytoinnin jälkeen, ellei toisin katsota tarpeelliseksi. Lisäksi DSMC tarkistaa analyysisuunnitelmat.

Projektinhallintakomitea (PMC): - PMC raportoi TSC:lle, ja siihen kuuluu päätutkija, muut vanhemmat tutkijat ja päivittäinen projektinjohtoryhmä. Ryhmä kokoontuu kuukausittain tai kahdesti kuukaudessa tarpeen mukaan joko kasvokkain tai puhelinkonferenssin kautta keskustelemaan rekrytoinnin, säilyttämisen ja seurantatietojen keräämisen yksityiskohdista ja logistiikasta.