Canagliflozin (Invokana™) vs. standardní režim duální terapie pro T2DM během ramadánu (Can Do)

Na světě je více než miliarda muslimů, z nichž většina se účastní ramadánu. Prevalence diabetu v několika zemích s velkou muslimskou populací je podobná jako v západních zemích, která se každoročně zvyšuje o 10 % v důsledku urbanizace a socioekonomického rozvoje. Dodržování ramadánu je nedílnou součástí islámské identity a je jedním z pěti hlavních pilířů, které tvoří toto široce sledované náboženství. Muslimové dodržující ramadán se během tohoto svatého měsíce musí postit od východu do západu slunce. Načasování ramadánu se řídí lunárním kalendářem, který nastává každý rok o 10 dní dříve; to znamená, že období půstu se po mnoho po sobě jdoucích let shoduje s letní sezónou, než se posune v souladu se zimními měsíci. Během letní sezóny se ramadán může konat s nejdelšími hodinami denního světla, což má větší dopad a riziko pro lidi s cukrovkou, kteří se v tomto období postí.

Ačkoli Korán osvobozuje „nemocné“ lidi od povinnosti postit se, mnoho muslimů s cukrovkou se nepovažuje za nemocné a chtějí se postit. Nedávná epidemiologická studie zahrnující 13 islámských zemí uvedla, že 43 % pacientů s diabetes mellitus 1. typu (T1DM) a 79 % lidí s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) hladovělo během tohoto náboženského období.

Náboženští vůdci uznali obavy o muslimy s cukrovým půstem během ramadánu a v roce 2009 skutečně došlo k přelomové události. Na zasedání Rady Mezinárodní islámské akademie Fiqh Organizace islámské konference na jejím 19. zasedání bylo vydáno prohlášení. Stručně řečeno, lidé s diabetem byli rozděleni do čtyř kategorií v souladu s doporučeními odborníků zveřejněnými v roce 2005. Kategorie 1 a 2 zahrnují osoby s diabetem s velmi vysokým rizikem závažných komplikací a vysokým rizikem komplikací v důsledku hladovění. Tyto dvě skupiny jsou osvobozeny od dodržování ramadánu. Do kategorie 3 a 4 patří ti s diabetem, kteří mají střední riziko komplikací a ti, kteří mají nízké riziko komplikací v důsledku hladovění, resp. Poslední dvě skupiny nejsou automaticky osvobozeny od dodržování ramadánu. Riziko komplikací se v tomto kontextu konkrétně týká pravděpodobnosti hypoglykemických příhod a zahrnuje další akutní onemocnění spojená s diabetem, pacienty na renální dialýze, ženy s diabetem během těhotenství, pacienty s makrovaskulárním onemocněním a ty, kteří žijí sami a jsou na inzulínu terapie nebo perorální sekretagogy inzulínu. Kromě toho jsou všichni lidé s T1DM klasifikováni jako kategorie 1. Dopad hodové části ramadánu, například na hyperglykémii nebo zhoršení glykemické kontroly, se však v tomto prohlášení nezohledňuje. Navíc není známo, do jaké míry jsou tyto pokyny v praxi dodržovány.

Existuje množství důkazů popisujících dopad ramadánu na lidi s T2DM od retrospektivních až po populační studie. Existuje však nedostatek dostupných důkazů, které by pomohly vést léčbu lidí s diabetem, kteří si přejí dodržovat ramadán. Půst a hodování během tohoto svatého měsíce mohou lidem s cukrovkou způsobit zdravotní rizika. Studie Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 Study ("EPIDAR") byla rozsáhlá populační mezinárodní epidemiologická studie diabetu prováděná ve 13 zemích s muslimskou populací. Jedním z cílů této studie bylo určit potenciální účinky půstu u lidí s diabetem na jejich pohodu a zvládání tohoto stavu. Pozorovali 7,5krát (z 0,4 na 3 příhody na 100 za měsíc) zvýšené riziko těžké hypoglykémie u pacientů s T2DM v důsledku změny stravovacích návyků během ramadánu. Těžká hypoglykémie byla definována jako hypoglykémie vedoucí k hospitalizaci. U pacientů s T2DM bylo navíc pozorováno 5násobné zvýšení výskytu těžké hyperglykémie s/bez ketoacidózy.

Mezi další rizika pro lidi s diabetem, kteří se během ramadánu postí, patří diabetická ketoacidóza způsobená nedostatkem inzulínu, dehydratace způsobená nedostatečným příjmem tekutin během půstu a ortostatická hypotenze spolu se zvýšeným rizikem trombózy v důsledku zvýšené viskozity krve v důsledku dehydratace. Pouze 62 % pacientů s T2DM ve studii „EIPDAR“ uvedlo, že obdrželi doporučení od svých poskytovatelů zdravotní péče. Tato doporučení by měla zahrnovat změny v životním stylu (strava a fyzická aktivita) a ve výběru a dávkování léků, aby se omezily potenciální komplikace hladovění a hodování u této populace pacientů.

Došlo k významnému pokroku v terapiích snižujících hladinu glukózy u T2DM a jejich dostupnosti, což nabízí lidem s diabetem větší výběr terapií s potenciálem pro podporu bezpečnějšího hladovění. V posledních 10 letech byly pro léčbu T2DM ve Spojeném království (UK) licencovány tři nové třídy terapie. Nejnovější třídou, která byla představena, jsou inhibitory Sodium Glucose Co-Transporter 2 (inhibitory SGLT2). K dnešnímu dni je známo šest členů rodiny SGLT. Canagliflozin (Invokana™), tableta podávaná jednou denně, je jedním z řady inhibitorů SGLT2, které byly licencovány ve Spojeném království. Tento lék se užívá jednou denně perorálně (buď 100 nebo 300 mg). Studie fáze III s touto novou látkou uvádějí snížení HbA1c mezi 0,70 a 1,16 %, snížení tělesné hmotnosti mezi 1,8 a 3,7 % a snížení systolického krevního tlaku mezi 1,6 a 6,6 mmHg (milimetr rtuti) oproti výchozí hodnotě. Canagliflozin (Invokana™) má nízkou vnitřní tendenci způsobovat hypoglykémii. Důležité je, že tento lék je dobře snášen a má dobrý bezpečnostní profil u pacientů s nedostatečně kontrolovaným T2DM v monoterapii nebo v kombinaci s jinou terapií snižující hladinu glukózy včetně sulfonylurey a metforminu.

V roce 2016 se Ramadán koná po celé měsíce června a července. V této roční době je ve Spojeném království mezi úsvitem a západem slunce přibližně 14,5 hodiny denního světla na začátku a 13 hodin na konci ramadánu, během kterého je půst. Jedná se o významnou část 24hodinového dne; abstinence od jídla po tak dlouhou dobu tedy představuje zvýšené riziko pro osoby s T2DM, zejména pokud jejich léčebné režimy nejsou upraveny tak, aby se tomu přizpůsobily. Ve světle těchto skutečností je cílem studie zjistit, zda je přidání léčby kanagliflozinem (Invokana™) k monoterapii metforminem účinnější při dosažení dvojitého složeného cílového bodu snížení HbA1c (≥ 0,3 %) a úbytku hmotnosti (≥ 1 kg) 3 -4 týdny po ramadánu. Studie bude také zahrnovat pacienty, kteří jsou v současné době léčeni duální léčbou, konkrétně metforminem plus sulfonylureou, pioglitazonem nebo repaglinidem, aby se zjistilo, zda je přechod na metformin plus kanagliflozin (Invokana™) účinnější při dosažení složeného cílového bodu ve srovnání s těmi, kteří zůstali na předchozí duální léčbě. Existuje řada sekundárních výsledků včetně úbytku hmotnosti, míry hypoglykémie, krevního tlaku a řady biochemických ukazatelů.

Studie bude také zahrnovat objektivní měření glykemického stavu pomocí systému Flash Glucose Monitoring System (FGMS) nazývaného senzor „FreeStyle Libre“ v podskupině účastníků (15–20 účastníků). Účastníci se mohou „přihlásit“ do dílčí studie FGMS a zařízení bude nosit před zahájením léčby a při první následné návštěvě 3–4 týdny po ramadánu. Studie také vyzve účastníky dílčí studie, aby nosili zařízení během ramadánu. Použití FGMS poskytne až 14 dní měření glykémie každých 15 minut, což nám umožní aplikovat glykemické prahy na nahraná data a vypočítat podíl času stráveného v hypo, hyper nebo normoglykemických stavech ve dvou léčebných skupinách.

Existují omezené důkazy o změnách úrovně fyzické aktivity u lidí, kteří dodržují ramadán. Obecně se má za to, že úroveň fyzické aktivity je snížena kvůli strachu z pocitu přílišné slabosti [29]. Aby se to vyřešilo, bude studie objektivně měřit úrovně fyzické aktivity před, během a po ramadánu u podskupiny účastníků (15–20 účastníků) a navíc pomocí ověřeného mezinárodního dotazníku fyzické aktivity (IPAQ), který si sami uvedli.

Předpokládá se, že terapie založená na kanagliflozinu (Invokana™) je účinnější než režim založený na sulfonylmočovině při pomoci lidem s prokázaným T2DM, kteří dodržují ramadán, dosáhnout dvojitého složeného cílového bodu snížení HbA1c (≥ 0,3 %) a snížení hmotnosti ( ≥1 kg) 3-4 týdny po ramadánu.

STUDOVAT DESIGN

Toto je otevřená randomizovaná kontrolovaná studie se dvěma kohortami:

1. Kohorta 1 – Jednotlivci na monoterapii metforminem budou randomizováni (1:1) buď k přidání kanagliflozinu (Invokana™) nebo repaglinidu, sulfonyluree nebo pioglitazonu a
2. Kohorta 2 – Jedinci na duální léčbě (metformin plus repaglinid, sulfonylurea nebo pioglitazon) budou randomizováni (1:1), aby buď pokračovali ve své současné léčbě, nebo aby přešli na metformin a kanagliflozin (Invokana™). Randomizace bude stratifikována podle místa a vstupní terapie (monoterapie NEBO duální terapie, která zahrnuje metformin plus pioglitazon, nebo metformin plus buď sulfonylurea nebo repaglinid, v daném pořadí), což vede k 6 stratifikačním skupinám. Randomizace nebude provedena, dokud nebudou shromážděny základní údaje.

Intervenční skupinou v kohortě 1 budou ti, kteří byli randomizováni do skupiny metformin + kanagliflozin (Invokana™). Kontrolní skupinou v kohortě 1 budou ti, kteří budou randomizováni k léčbě metforminem a repaglinidem nebo sulfonylureou nebo pioglitazonem v souladu se současnými doporučeními Národního institutu pro zdraví a péči (NICE) jako preferovanou terapií druhé volby po metforminu.

Intervenční skupinou v kohortě 2 budou ti, kteří byli randomizováni k přechodu na metformin plus kanagliflozin (Invokana™). Kontrolní skupinou v kohortě 2 budou ti, kteří pokračují ve své současné medikaci.

Studie bude přijímat pacienty z primární i sekundární péče v Leicesteru a Birminghamu. Zahájení náboru se předpokládá v únoru 2016, i když toto datum je podmíněno schválením etické komise a regulačními orgány a nezbytnými přípravnými opatřeními, včetně schválení řízení výzkumu na obou pracovištích. Aktivní nábor začne, jakmile budou udělena všechna schválení a poté, co bude sponzorovi vydáno „zelené světlo“.

Randomizace a prolamování kódu: Bude šest randomizačních seznamů. Identifikační čísla účastníků budou přidělována postupně, jak každý subjekt vstoupí do studie. Účastníkovi bude přidělen studovaný lék prostřednictvím randomizačního plánu založeného na randomizačním plánu.

Randomizace bude stratifikována podle místa a vstupní terapie (monoterapie NEBO duální terapie, která zahrnuje metformin plus pioglitazon nebo metformin plus buď sulfonylmočovinu nebo repaglinid), což povede k 6 skupinám s variabilní velikostí bloku mezi 4 a 6. Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1 k metforminu + kanagliflozinu (Invokana™) nebo metforminu + sulfonylmočovině nebo pokračování v léčbě sulfonylmočovinou, repaglinidem nebo pioglitazonem.

Ukončení/odvolání účastníků ze studijní léčby:- Každý účastník má právo kdykoli odstoupit ze studie bez udání důvodu a bez ovlivnění jakékoli budoucí péče. Zkoušející může účastníka ze studie kdykoli přerušit, pokud to z jakéhokoli důvodu považuje za nutné. Důvod odstoupení bude zaznamenán ve formuláři kazuistiky (CRF) a zdokumentován v lékařských záznamech. Pokud je účastník odvolán z důvodu nežádoucí příhody, zkoušející zajistí následné návštěvy nebo telefonáty, dokud se nežádoucí příhoda nevyřeší, stabilizuje nebo neuzavře.

Zdrojová data: Zdrojové dokumenty jsou originální dokumenty, data a záznamy, ze kterých se získávají CRF data účastníků. Patří mezi ně mimo jiné nemocniční záznamy (ze kterých lze do CRF shrnout anamnézu a předchozí a souběžnou medikaci), klinické a kancelářské tabulky, laboratorní a lékárenské záznamy, deníky, mikrofiše, rentgenové snímky a korespondenci. Záznamy CRF budou považovány za zdrojová data, pokud je CRF místem původního záznamu (např. neexistuje žádný jiný písemný nebo elektronický záznam dat). Konkrétně pro tuto studii bude CRF použit jako zdrojový dokument pro všechny antropometrie, dotazníky a biochemie, které jsou shromážděny během studijních návštěv, a kopie biochemických a antropometrických výsledků budou vloženy do lékařských poznámek pacienta.

Drug Management Skladování studijní léčby: Místní lékárny National Health Service (NHS) Trust dodají licencované produkty a budou s nimi nakládat podle svých interních protokolů. Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací. Všichni zaměstnanci pracující na této studii budou mít aktuální certifikát International Council for Harmonization – Good Clinical Practice (ICH-GCP).

Soulad s léčbou ve studii: Studie bude měřit dodržování požadavků tím, že se od účastníků požádá, aby při každé návštěvě přinesli všechny nepoužité nebo částečně použité léky a obaly od použitých léků. To bude zaznamenáno do deníku odpovědnosti za léky jako součást CRF. Účastník, který přestane užívat léky po dobu až dvou týdnů, bude považován za „nesplňujícího“. Budou mít možnost znovu zahájit léčbu.

Zodpovědnost za studijní léčbu: Místní lékárny NHS Trust budou vydávat studijní léky z vlastních zásob a také poskytnou příslušné štítky léků. Vrácené a nepoužité léky budou výzkumným týmem zaznamenány a výzkumný tým poskytne tento lék lékárně na konci návštěvy, aby mohly být zničeny v souladu s místními předpisy. Metformin bude předepisován jako obvykle jejich praktickým lékařem (GP).

Souběžná medikace: V průběhu studie mohou zkoušející předepisovat jakoukoli souběžnou medikaci nebo léčbu, kterou považují za nezbytnou k poskytnutí adekvátní podpůrné péče, kromě těch, které jsou uvedeny ve vylučovacích kritériích. Pokud bude účastníkovi následně předepsána vyloučená medikace, bude ze studie vyřazen.

HLÁŠENÍ BEZPEČNOSTI Vezměte prosím na vědomí, že sponzor studie (University of Leicester) a hlavní zkoušející budou odpovědní za dodržování požadavků na podávání zpráv o bezpečnosti kompetentního úřadu Spojeného království (Agentura pro regulaci léčiv a zdravotních produktů (MHRA)) a budou zodpovědní za účast (spolu nebo sub-) vyšetřovatelé, jak je definováno v příslušných zákonech a nařízeních.

Jak je stanoveno v článku 3 Dohody o financování výzkumu, sponzor a hlavní zkoušející předloží bezpečnostní informace požadované ve formuláři „Zpráva o klinických závažných nežádoucích příhodách“ (FRM-09210, verze 9.0) určenému zástupci společnosti Janssen Pharmaceuticals Inc. zemi původu (tj. Drug Safety Department of Janssen-Cilag Ltd) buď faxem 01494 567799, nebo zabezpečeným e-mailem a pdf na "Dsafety@its.jnj.com". Pro další podporu je možné kontaktovat oddělení bezpečnosti léčiv Janssen-Cilag Ltd na čísle 01494 567 447.

Postupy hlášení všech nežádoucích příhod (AE): Všechny AE vyskytující se během studie pozorované zkoušejícím nebo hlášené účastníkem, ať už jsou či nejsou připisovány studijní medikaci, budou zaznamenány do CRF. Budou zaznamenány následující informace, popis, datum zahájení a datum ukončení, závažnost, posouzení příbuznosti se studovaným lékem, jiným podezřelým lékem nebo zařízením a přijatá opatření. Následné informace budou poskytnuty podle potřeby.

Postupy hlášení závažných nežádoucích příhod (SAE):- Všechny SAE musí být nahlášeny sponzorovi do jednoho pracovního dne od zjištění nebo oznámení události. Sponzor provede počáteční kontrolu informací a zajistí, aby byly přezkoumány na příštím setkání vedení výzkumu a vývoje. Všechny informace SAE musí být zaznamenány na formuláři SAE a zaslány sponzorovi. Dodatečné informace obdržené pro případ (následná opatření nebo opravy původního případu) musí být podrobně uvedeny na novém formuláři SAE a zaslány sponzorovi.

Sponzor bude hlásit všechna podezření na neočekávané závažné nežádoucí reakce (SUSAR) MHRA a příslušné Etické komisi pro výzkum (REC). Smrtelné nebo život ohrožující SUSAR musí být hlášeny do 7 dnů a všechny ostatní SUSAR do 15 dnů. Hlavní řešitel bude informovat všechny dotčené vyšetřovatele o relevantních informacích o SUSAR, které by mohly nepříznivě ovlivnit bezpečnost účastníků. Zadavatel použije souhrn údajů o přípravku (SMPC) jako referenční bezpečnostní informace (RSI) při určování očekávanosti jakýchkoli nežádoucích zdravotních událostí, a tedy hlášení SAE/SUSAR.

Kromě zrychleného hlášení výše bude hlavní zkoušející předkládat jednou ročně v průběhu klinické studie nebo na vyžádání MHRA a REC na vyžádání aktualizovanou zprávu o bezpečnosti vývoje (DSUR).

STATISTIKA Popis statistických metod: Účastníci přijatí do studie budou porovnáni podle randomizovaných skupin s ohledem jak na jejich základní charakteristiky, tak na jejich charakteristiky před Ramadánem. Budou uvedena čísla (s procenty) pro binární a kategorické proměnné a průměry (a směrodatné odchylky) nebo mediány (s dolním a horním kvartilem) pro spojité proměnné. Nebudou prováděny žádné testy statistické významnosti ani intervaly spolehlivosti pro rozdíly mezi randomizovanými skupinami na jakékoli výchozí proměnné.

Primárním výsledkem této studie je dosažení dvojitého složeného cílového bodu snížení HbA1c (≥ 0,3 %) a úbytku hmotnosti (≥ 1 kg) 3-4 týdny po ramadánu.

Všechny analýzy výsledných dat budou provedeny na základě úplného případu podle randomizované skupiny. Jako analýza citlivosti bude pro primární a hlavní sekundární výsledek použito více imputací k provedení analýzy záměru léčit. Zkoušející také provede analýzu podle protokolu s vyloučením těch, kteří hlásí, že již neužívají svou randomizovanou léčbu při dvou následných kontrolách. Všechny analýzy budou provedeny za účelem posouzení změn během následujících časových období:

• Základní až 3-4 post-ramadánová data představující primární analýzu
• Před Ramadánem až 3-4 týdny po Ramadánu ±2 týdny
• Výchozí stav do 12 týdnů po ramadánu ±2 týdny
• Výchozí stav až 12 měsíců po výchozím stavu ±6 týdnů Primární výsledek bude analyzován pomocí logistické regrese upravené pro stratifikační faktory (místo, vstupní léčba ((1) monoterapie (2) duální léčba metformin plus pioglitazon (3) duální léčba metformin plus buď sulfonylmočovina nebo repaglinid)). Závislá proměnná bude definována jako proměnná dosahující všech složených konečných cílů. Stejná metoda analýzy bude použita pro sekundární složené výsledky.

Biomedicínské výsledky budou analyzovány pomocí lineární regrese upravené o stratifikační faktory a výchozí hodnotu. Ordinální regrese bude použita k porovnání léčebných skupin pro skóre spokojenosti s léčbou. Pro celkový metabolický ekvivalent (total METs) bude použita lineární regrese.

Procento pacientů, u kterých se ve svých denících objevila jedna nebo více hypoglykemických příhod (definovaných jako hladina glukózy v krvi ≤3,9 mmol/l), bude hlášeno podle skupin spolu s mediánem (mezikvartilní rozsah) počtu epizod na pacienta. Míra výskytu hypoglykémie na osobu a rok bude vypočtena pro skupinu a porovnána pomocí poměru incidence (IRR).

Data systému kontinuálního monitorování glukózy (CGMS) budou shromažďována ve 3 časových bodech. Pro každého účastníka bude vypočítán průměrný podíl (%) času stráveného nad (≥10 mmol/l), pod (≤3,1 mmol/l) nebo v rámci (3,2-9,9 mmol/l) – což jsou naše předdefinovaná glykemická rozmezí po dobu záznamu a upravena na 24 hodin. Studie je porovná podle léčené skupiny pro každý časový bod. Vyšetřovatel vypočítá změnu v poměru času stráveného v každé kategorii od předramadánu proti během a proti poramadánu v každé skupině. Výzkumník pak porovná jakékoli identifikované glykemické posuny mezi léčebnými skupinami. Vyšetřovatel vypočítá počet příhod s nízkou hladinou glukózy (≤3,1 a ≤2,2mmol/l) a CGM (≥10,0mmol/l) kontinuálního monitoru glukózy (CGM). v každé léčebné skupině a určit, zda se výskyt mění ve třech časových bodech.

Počet účastníků:- Velikost vzorku potřebná k detekci minimálního klinicky významného rozdílu 27,7 % u těch, kteří dosáhli primárního výsledku mezi léčebnými rameny, je 116 účastníků (n=58 na skupinu), s 80% silou a alfa 5 %, za předpokladu 20% míry opuštění. Toto je založeno na tom, že 21,2 % skupiny SU plus metformin ve „studii Treat 4 Ramadan“ splnilo navrhovaný primární výsledek dosažení dvojitého složeného cílového parametru snížení HbA1c (≥0,3 %) a úbytek hmotnosti (≥ 1 kg) 3 -4 týdny po ramadánu.

Úroveň statistické významnosti: - Všechny analýzy budou provedeny ve Stata (verze 12.0) 95% intervaly spolehlivosti budou uvedeny s p<0,05 týkající se statistické významnosti.

Postup pro účtování chybějících, nepoužitých a falešných dat: Data budou vložena do databáze s validací v reálném čase, což omezí falešná data. Před zahájením analýzy budou všechna data zkontrolována a případné anomálie budou porovnány se zdrojovými daty.

Během sběru dat se studijní tým pokusí minimalizovat chybějící datové položky. Účastníci s chybějícími údaji budou vyloučeni na základě jednotlivých případů, tj. pouze z těch analýz, které vyžadovaly chybějící položky. Primární a hlavní sekundární výsledky budou analyzovány jak na základě úplných případů, tak pomocí vícenásobné imputace k odhadu účinku chybějících dat.

POSTUPY KONTROLY KVALITY A ZAJIŠTĚNÍ KVALITY Zadavatel vypracuje plán monitorování v souladu se standardními provozními postupy sponzora (SOP). Plán monitorování bude založen na hodnocení rizik studie, které je určeno úrovní rizika v rámci studie pro bezpečnost účastníka a integritu a validitu dat; monitorování bude provádět monitorovací personál zaměstnaný sponzorem.

Leicester Diabetes Center ve spojení s Leicester Clinical Trials Unit bude průběžně zodpovídat za všechny prvky řízení studie. Například CRF budou zkontrolovány na úplnost na konci měření a veškeré dotazy na data budou vzneseny u výzkumné sestry, která data zaznamenala jako první. Opakované chyby budou oznámeny vedoucímu výzkumného týmu, který zahájí školení. Monitorující studie zůstane mimo studijní tým, čímž zajistí nezávislost během procesu monitorování sponzora. Veškerý interní monitoring a audit budou provádět zaměstnanci, kteří jsou vyškoleni v ICH/GCP a jsou kompetentní v monitorování podle standardů GCP. Po celou dobu trvání studie bude uchováván dokumentovaný protokol monitorování a auditní záznam.

Vedoucí zkoušek ve spojení s oddělením klinických zkoušek bude dohlížet na nastavení a provádění postupů studie na každém místě. Všechna zdrojová data, studijní dokumenty, lékařské poznámky budou dány k dispozici pro monitorování sponzorem a případné externí audity a inspekce, například MHRA nebo Etickou komisí pro výzkum.

STUDY GOVERNANCE Trial Steering Committee (TSC): TSC bude zahrnovat nezávislého předsedy, alespoň jednoho dalšího nezávislého klinického lékaře se zkušenostmi v léčbě diabetu, hlavního zkoušejícího, klíčových spoluřešitelů a zástupce z Leicester Clinical Trials Unit. Statistici studie se mohou zúčastnit podle potřeby. Tento výbor bude odpovědný za celkové řízení a dohled nad studií a bude se scházet jednou před zahájením a poté každých 6 měsíců, obvykle do 2 měsíců od Výboru pro monitorování bezpečnosti dat (DSMC) (ačkoli další schůzky může svolat výbor Hlavní zkoušející nebo předseda TSC nebo DSMC) k přezkoumání a schvalování dodatků protokolu a jakýchkoli návrhů dílčích studií, přezkoumání míry náboru, dodržování protokolu, uchovávání, dodržování, bezpečnostních otázek, plánovaných analýz a zpráv a jednání na základě doporučení DSMC. Kopie zápisu z jednání bude zaslána sponzorovi.

Výbor pro monitorování bezpečnosti dat (DSMC): - DSMC bude zahrnovat nezávislého předsedy, nezávislého lékaře a nezávislého statistika. Hlavní řešitel nebo statistik studie mohou být pozváni k účasti, aby poskytli konkrétní vstupy od předsedy DSMC. DSMC bude zodpovídat za zájmy a bezpečnost účastníků a jeho hlavní úlohou bude vydávat poradenská doporučení TSC, který bude podávat zprávy sponzorovi. Za tímto účelem bude DSMC provádět kontroly bezpečnostních údajů každých šest měsíců po náboru prvních 5 účastníků, pokud to nebude považováno za nutné. Kromě toho DSMC přezkoumá plány analýzy.

Výbor pro řízení projektu (PMC):- PMC bude podléhat TSC a bude zahrnovat hlavního řešitele, další vedoucí výzkumníky a tým každodenního řízení projektu. Skupina se bude scházet měsíčně nebo jednou za dva měsíce v závislosti na potřebě, a to buď tváří v tvář, nebo prostřednictvím telekonference, aby prodiskutovala podrobnosti a logistiku náboru, uchovávání a následného sběru dat.