Canagliflozin (Invokana™) és standard kettős terápia a T2DM-hez a ramadán idején (Can Do)

Több mint egymilliárd muszlim él a világon, többségükben részt vesz a ramadán. A cukorbetegség előfordulása számos nagy muzulmán lakosságú országban hasonló a nyugatos országokban megfigyelt arányokhoz, amelyek az urbanizáció és a társadalmi-gazdasági fejlődés következtében évente 10%-kal növekszik. A ramadán betartása az iszlám identitás szerves része, mivel egyike annak az öt fő pillérnek, amely ezt a széles körben követett vallást alkotja. A Ramadánt tartó muszlimoknak napkeltétől napnyugtáig böjtölniük kell ebben a szent hónapban. A ramadán időpontja a holdnaptár szerint történik, amely minden évben 10 nappal korábban van; ez azt jelenti, hogy a böjt időszaka sok egymást követő évben egybeesik a nyári szezonnal, mielőtt a téli hónapokhoz igazodna. A nyári szezonban a Ramadán a leghosszabb napfényes órákban zajlik, ami nagyobb hatással és kockázattal jár a cukorbetegek számára, akik ebben az időszakban böjtölnek.

Bár a Korán felmenti a "beteg" embereket a böjt kötelezettsége alól, sok cukorbeteg muszlim nem tartja magát betegnek, és szívesen böjtöl. Egy közelmúltban 13 iszlám ország bevonásával készült epidemiológiai tanulmány arról számolt be, hogy az 1-es típusú diabetes mellitusban (T1DM) szenvedő betegek 43%-a és a 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) szenvedők 79%-a böjtölt ebben a vallásos időszakban.

Vallási vezetők felismerték a cukorbetegségben szenvedő muszlimok aggodalmát a ramadáni böjtöléssel kapcsolatban, és 2009 valóban mérföldkőnek számító eseménynek számított. Nyilatkozatot adtak ki az Iszlám Konferencia Szervezete Nemzetközi Iszlám Fiqh Akadémia Tanácsának 19. ülésén. Röviden, a cukorbetegeket négy kategóriába sorolták a 2005-ben közzétett szakértői ajánlásoknak megfelelően. Az 1. és 2. kategóriába tartoznak azok a cukorbetegek, akiknél nagyon magas a súlyos szövődmények kockázata, illetve nagy a szövődmények kockázata a koplalás miatt. Ez a két csoport mentesül a ramadán betartása alól. A 3. és 4. kategóriába tartoznak azok a cukorbetegek, akiknél közepes a szövődmények kockázata, illetve azok, akiknél alacsony a szövődmények kockázata a koplalás miatt. Az utóbbi két csoport nem mentesül automatikusan a ramadán betartása alól. A szövődmények kockázata ebben az összefüggésben kifejezetten a hipoglikémiás események valószínűségére vonatkozik, és magában foglalja a cukorbetegséggel összefüggő egyéb akut betegségeket, a vese-dializált betegeket, a terhesség alatti cukorbetegeket, a makrovaszkuláris betegségben szenvedő betegeket és az egyedül élőket, akik inzulint szednek. terápia vagy orális inzulinszekréciót fokozó szerek. Ezenkívül minden T1DM-ben szenvedő személy az 1-es kategóriába tartozik. Ez a nyilatkozat azonban nem veszi figyelembe a ramadán lakomázó részének hatását, például a hiperglikémiára vagy a glikémiás kontroll romlására. Továbbá nem ismert, hogy ezeket az irányelveket a gyakorlatban milyen mértékben követik.

Rengeteg bizonyíték áll rendelkezésre a Ramadannak a T2DM-ben szenvedőkre gyakorolt ​​hatásáról a retrospektív vizsgálatoktól a populációalapú vizsgálatokig. Azonban nem állnak rendelkezésre olyan bizonyítékok, amelyek segítenék a Ramadánt betartani kívánó cukorbetegek kezelését. A böjt és az ünneplés ebben a szent hónapban egészségügyi kockázatokat jelenthet a cukorbetegek számára. Az Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 Study ("EPIDAR") a diabétesz népességen alapuló, nagy kiterjedésű, nemzetközi epidemiológiai vizsgálata volt, amelyet 13 muszlim lakosságú országban végeztek. A tanulmány egyik célja az volt, hogy meghatározza a cukorbetegeknél a böjt lehetséges hatásait a jólétükre és ennek az állapotnak a kezelésére. Azt figyelték meg, hogy a T2DM-ben szenvedő betegeknél 7,5-szeres (0,4-3 esemény/100 esemény havonta) megnőtt a súlyos hipoglikémia kockázata a Ramadán alatti étkezési szokások megváltozása következtében. A súlyos hypoglykaemiát kórházi kezeléshez vezető hipoglikémiának nevezték. Ezenkívül a T2DM-ben szenvedő betegeknél a súlyos hyperglykaemia előfordulási gyakoriságának ötszörös növekedését figyelték meg ketoacidózissal vagy anélkül.

A Ramadán alatt böjtölő cukorbetegek egyéb kockázatai közé tartozik az inzulinhiány miatti diabéteszes ketoacidózis, az éhgyomri időszakban a folyadékbevitel hiánya miatti kiszáradás és az ortosztatikus hipotenzió, a megnövekedett vérviszkozitás miatti trombózisveszély mellett. kiszáradás. Az „EIPDAR” tanulmányban a T2DM-ben szenvedőknek csak 62%-a számolt be arról, hogy kapott ajánlásokat egészségügyi szolgáltatóitól. Ezeknek az ajánlásoknak tartalmazniuk kell az életmód (étrend és fizikai aktivitás), valamint a gyógyszerválasztás és adagolás megváltoztatását, hogy korlátozzák a böjt és a lakomázás lehetséges szövődményeit ebben a betegpopulációban.

Jelentős előrelépés történt a T2DM glükózszint-csökkentő terápiáiban és elérhetőségükben, így nagyobb terápiás választékot kínálnak a cukorbetegek számára, amelyek támogathatják a biztonságosabb böjtöt. Három új terápiás osztályt engedélyeztek a T2DM kezelésére az Egyesült Királyságban az elmúlt 10 évben. A legújabb bevezetett osztály a nátrium-glükóz-kotranszporter 2 gátlók (SGLT2 inhibitorok). Az SGLT családnak a mai napig hat tagja ismert. A Canagliflozin (Invokana™), napi egyszeri tabletta, egyike az Egyesült Királyságban engedélyezett SGLT2-gátlóknak. Ezt a gyógyszert naponta egyszer szájon át kell bevenni (100 vagy 300 mg). Ezzel az új szerrel végzett III. fázisú vizsgálatok a HbA1c 0,70 és 1,16% közötti csökkenését, a testtömeg 1,8 és 3,7% közötti csökkenését és a szisztolés vérnyomás 1,6 és 6,6 Hgmm (higanymilliméter) közötti csökkenését jelentették a kiindulási értékhez képest. A canagliflozin (Invokana™) alacsony belső hajlamú hipoglikémiát okoz. Fontos, hogy ez a gyógyszer jól tolerálható, és jó biztonsági profillal rendelkezik azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően kontrollált T2DM-ben szenvednek monoterápiaként vagy más glükózcsökkentő terápiával, beleértve a szulfonilureákat és a metformint, kombinálva.

2016-ban a Ramadán egész júniusban és júliusban zajlik. Az év ezen szakaszában az Egyesült Királyságban, hajnal és napnyugta között, körülbelül 14,5 óra nappal van a ramadán elején és 13 óra vége felé, amikor is böjt van. Ez a 24 órás nap jelentős része; így az ilyen hosszú ideig tartó étkezéstől való tartózkodás fokozott kockázatot jelent a T2DM-ben szenvedők számára, különösen, ha a gyógyszeres kezelési rendet nem módosítják ennek megfelelően. Ennek fényében a vizsgálat célja annak meghatározása, hogy a Canagliflozin (Invokana™) terápia kiegészítése a metformin monoterápiával hatékonyabb-e a kettős összetett végpont, a HbA1c csökkenése (≥ 0,3%) és testsúlycsökkenés (≥ 1 kg) elérésében 3 -4 héttel a ramadán után. A vizsgálatban a jelenleg kettős terápiában részesülő betegek is részt vesznek, különösen a metformin plusz egy szulfonilurea, pioglitazon vagy repaglinid, hogy megállapítsák, hogy a metformin plusz Canagliflozin (Invokana™) gyógyszerre való áttérés hatékonyabb-e az összetett végpont elérésében, mint a korábbi kettős terápia mellett maradók. Számos másodlagos kimenetel van, beleértve a súlycsökkenést, a hipoglikémia arányát, a vérnyomást és számos biokémiai végpontot.

A tanulmány a glikémiás állapot objektív mérését is magában foglalja a "FreeStyle Libre" érzékelőnek nevezett Flash Glucose Monitoring System (FGMS) segítségével a résztvevők egy részében (15-20 résztvevő). A résztvevők „feliratkozhatnak” az FGMS-alvizsgálatba, és az eszközt a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt, valamint a ramadán után 3-4 héttel az első ellenőrző látogatás alkalmával viselik. A tanulmány arra is felkéri az alvizsgálatban részt vevőket, hogy a ramadán idején is viseljék az eszközt. Az FGMS használata akár 14 napon át 15 percenként leolvasott vércukorszint mérést tesz lehetővé, így a feltöltött adatokra glikémiás küszöbértékeket alkalmazhatunk, és kiszámolhatjuk a hipo-, hiper- vagy normoglykaemiás állapotban töltött idő arányát a két kezelési csoportban.

Korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre a ramadánt betöltő emberek fizikai aktivitásának változásairól. Széles körben elterjedt az a vélemény, hogy a fizikai aktivitás szintje csökken a túl gyengeségtől való félelem miatt [29]. Ennek megoldása érdekében a vizsgálat tárgyilagosan méri a fizikai aktivitás szintjét a ramadán előtt, alatt és után a résztvevők egy részében (15-20 résztvevő), az önbevallású validált nemzetközi fizikai aktivitási kérdőív (IPAQ) használata mellett.

Feltételezhető, hogy a canagliflozinon (Invokana™) alapuló terápia hatékonyabb, mint a szulfonilurea-alapú terápia abban, hogy segítsen a már kialakult T2DM-ben szenvedőknek, akik a Ramadánt betartják, hogy elérjék a kettős összetett végpontot, a HbA1c (≥ 0,3%) csökkenést és a súlycsökkenést ( ≥1kg) 3-4 héttel a ramadán után.

DIZÁJNT TANULNI

Ez egy nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollált vizsgálat két csoporttal:

1. 1. kohorsz – A metformin-monoterápiában részesülő egyéneket véletlenszerűen (1:1) osztják be a canagliflozin (Invokana™) vagy a repaglinid, egy szulfonilurea vagy pioglitazon hozzáadására, és
2. 2. kohorsz – A kettős terápiában (metformin plusz repaglinid, szulfonilurea vagy pioglitazon) részesülő egyéneket randomizálják (1:1) a jelenlegi terápia folytatására vagy metforminra és kanagliflozinra (Invokana™) történő átállásra. belépő terápia (monoterápia VAGY kettős terápia, amely magában foglalja a metformint és pioglitazont, vagy a metformint plusz egy szulfonilureát vagy repaglinidet), ami 6 rétegződési csoportot eredményez. Randomizálásra csak az alapadatok összegyűjtése után kerül sor.

Az 1. kohorsz intervenciós csoportja a metformin + kanagliflozin (Invokana™) csoportba randomizált csoport. Az 1. kohorsz kontrollcsoportja azok lesznek, akik véletlenszerűen metformint és repaglinidet, vagy szulfonilureát vagy pioglitazont kapnak a Nemzeti Egészségügyi és Gondozási Kiválósági Intézet (NICE) jelenlegi útmutatásai szerint, mint a metformin után előnyben részesített második vonalbeli terápiaként.

A 2. kohorszban az intervenciós csoport azok lesznek, akiket véletlenszerűen metformin plusz Canagliflozin (Invokana™) kezelésre váltanak. A 2. kohorsz kontrollcsoportja azok lesznek, akik folytatják a jelenlegi gyógyszeres kezelésüket.

A tanulmányba a leicesteri és a birminghami alap- és másodlagos ellátásból is toboroznak betegeket. A toborzást a tervek szerint 2016 februárjában kezdik meg, bár ez az időpont az etikai bizottság és a hatósági jóváhagyástól, valamint a szükséges előkészítő intézkedésektől függ, beleértve a kutatásirányítás jóváhagyását mindkét helyszínen. Az aktív toborzás akkor kezdődik, amikor minden jóváhagyás megvan, és a szponzor „zöld lámpája” kibocsátása után.

Randomizálás és kódtörés: Hat véletlenszerűsítési lista lesz. A résztvevők azonosítószámai egymás után kerülnek kiosztásra, amint minden alany belép a vizsgálatba. A résztvevőt a randomizációs terv alapján egy randomizációs ütemterv alapján rendelik ki egy vizsgálati gyógyszerrel.

A véletlenszerű besorolást a hely és a bejutási terápia (monoterápia VAGY kettős terápia, amely magában foglalja a metformint plusz pioglitazont vagy metformint plusz egy szulfonilureát vagy repaglinidet) szerint rétegezve, amely 6 csoportot eredményez, 4 és 6 közötti változó blokkmérettel. A résztvevőket 1:1 arányban randomizálják a metformin + kanagliflozin (Invokana™) vagy a metformin + szulfonilurea csoportba, vagy a szulfonilurea, repaglinid vagy pioglitazon kezelés folytatására.

A résztvevők megszakítása/kivonása a vizsgálati kezelésből: - Minden résztvevőnek joga van bármikor indoklás nélkül kilépni a vizsgálatból, anélkül, hogy ez bármilyen jövőbeli ellátást érintene. A vizsgáló bármikor megszakíthatja a résztvevőt a vizsgálattól, ha ezt bármilyen okból szükségesnek tartja. Az elállás okát az esetjelentési űrlapon (CRF) rögzítjük, és az orvosi feljegyzésekben dokumentáljuk. Ha a résztvevőt egy nemkívánatos esemény miatt visszavonják, a vizsgáló utóellenőrzést vagy telefonhívást szervez mindaddig, amíg a nemkívánatos esemény megszűnik, stabilizálódik vagy befejeződik.

Forrásadatok: - A forrásdokumentumok olyan eredeti dokumentumok, adatok és rekordok, amelyekből a résztvevők CRF-adatai származnak. Ezek közé tartoznak többek között a kórházi feljegyzések (amelyekből a kórtörténet, valamint a korábbi és egyidejű gyógyszeres kezelés összefoglalható a CRF-be), klinikai és irodai diagramok, laboratóriumi és gyógyszertári nyilvántartások, naplók, mikrofiche-ok, röntgenfelvételek és levelezés. A CRF-bejegyzések akkor minősülnek forrásadatnak, ha a CRF az eredeti felvétel helye (pl. nincs más írásos vagy elektronikus adatfelvétel). Pontosabban, ennél a vizsgálatnál a CRF-et használják a tanulmányi látogatások során összegyűjtött összes antropometria, kérdőív és biokémia forrásdokumentumaként, és a biokémiai és antropometriai eredmények másolatát a betegek orvosi feljegyzéseibe helyezik.

A vizsgálati kezelések gyógyszerkezelési tárolása: - A helyi Nemzeti Egészségügyi Szolgálat (NHS) Trust gyógyszertárai szállítják az engedélyezett termékeket és kezelik azokat a saját protokolljaik szerint. A tanulmányt a helsinki nyilatkozattal összhangban fogják elvégezni. A tanulmányon dolgozó minden alkalmazottnak naprakész Nemzetközi Harmonizációs Tanács – Helyes Klinikai Gyakorlat (ICH-GCP) tanúsítványa lesz.

A vizsgálati kezelésnek való megfelelés: - A vizsgálat a megfelelést úgy méri, hogy minden látogatás alkalmával felkérik a résztvevőket, hogy hozzanak magukkal minden fel nem használt vagy részben felhasznált gyógyszert és a használt gyógyszer csomagolását. Ez rögzítésre kerül a kábítószer-elszámoltatási naplóban a CRF részeként. Az a résztvevő, aki legfeljebb két hétig abbahagyja a gyógyszerszedést, „nem megfelelőnek” minősül. Lehetőségük lesz a gyógyszeres kezelés újrakezdésére.

A vizsgálati kezelés elszámoltathatósága: - A helyi NHS Trust gyógyszertárak saját készleteikből adják ki a vizsgálati gyógyszert, és biztosítják a megfelelő gyógyszercímkéket is. A visszaküldött és fel nem használt gyógyszert a kutatócsoport rögzíti, és a kutatócsoport a látogatás végén ellátja a gyógyszertárat ezzel a gyógyszerrel, hogy a helyi előírásoknak megfelelően megsemmisíthesse. A metformint a szokásos módon a háziorvos írja fel.

Egyidejű gyógyszeres kezelés: - A vizsgálat során a vizsgálók bármilyen egyidejű gyógyszert vagy kezelést felírhatnak, amelyet a megfelelő szupportív ellátás biztosításához szükségesnek ítélnek, kivéve a kizárási kritériumok között felsoroltakat. Ha a résztvevőnek ezt követően kizárt gyógyszert írnak fel, kivonják a vizsgálatból.

BIZTONSÁGI JELENTÉS Kérjük, vegye figyelembe, hogy a tanulmány szponzora (Leicesteri Egyetem) és a vizsgálatvezető felelős azért, hogy megfeleljenek az Egyesült Királyság illetékes hatósága (Gyógyszerek és Egészségügyi Termékek Szabályozó Ügynöksége (MHRA)) biztonsági jelentési követelményeinek, és felelősek a részvételért (társ- vagy al-) nyomozók, a vonatkozó törvényekben és rendeletekben meghatározottak szerint.

A Kutatásfinanszírozási Megállapodás 3. cikkében foglaltak szerint a szponzor és a vizsgálatvezető benyújtja a „Súlyos klinikai mellékhatás jelentés” űrlapon (FRM-09210, 9.0-s verzió) kért biztonsági információkat a Janssen Pharmaceuticals Inc. azonosított képviselőjének, a származási ország (azaz a Janssen-Cilag Ltd. Kábítószer-biztonsági Osztálya) vagy a 01494 567799 faxszámon, vagy biztonságos e-mailben és pdf-ben a „Dsafety@its.jnj.com” címre. További támogatásért a Janssen-Cilag Ltd. Kábítószerbiztonsági Osztálya érdeklődhet a 01494 567 447 telefonszámon.

Jelentési eljárások minden nemkívánatos eseményre (AE): - A vizsgálat során a vizsgáló által megfigyelt vagy a résztvevő által jelentett összes nemkívánatos esemény, függetlenül attól, hogy a vizsgálati gyógyszernek tulajdonítható-e vagy sem, rögzítésre kerül a CRF-en. A következő információkat rögzítjük, leírást, a kezdeti és befejezési dátumot, a súlyosságot, a vizsgálati gyógyszerrel való rokonság értékelését, más gyanús gyógyszert vagy eszközt és a megtett intézkedéseket. A nyomon követési információkat szükség szerint biztosítjuk.

Jelentési eljárások súlyos nemkívánatos eseményekre (SAE): - Minden súlyos mellékhatást jelenteni kell a Szponzornak az esemény felfedezését vagy értesítését követő egy munkanapon belül. A Szponzor elvégzi az információk kezdeti ellenőrzését, és gondoskodik arról, hogy azokat a következő K+F vezetői értekezleten felülvizsgálják. Minden SAE információt rögzíteni kell egy SAE űrlapon, és el kell küldeni a szponzornak. Az esettel kapcsolatban kapott további információkat (az eredeti eset nyomon követése vagy javítása) egy új SAE űrlapon kell részletezni, és el kell küldeni a szponzornak.

A szponzor minden feltételezett váratlan súlyos mellékhatást (SUSAR) jelent az MHRA-nak és az érintett Kutatásetikai Bizottságnak (REC). A halálos kimenetelű vagy életveszélyes feltételezett, nem várt mellékhatásokat 7 napon belül, az összes többi feltételezett, nem várt súlyos mellékhatást pedig 15 napon belül jelenteni kell. A vizsgálatvezető minden érintett vizsgálót tájékoztatni fog a feltételezett, súlyos mellékhatásokkal kapcsolatos releváns információkról, amelyek hátrányosan befolyásolhatják a résztvevők biztonságát. A szponzor a termékjellemzők összefoglalóját (SMPC) használja referencia biztonsági információként (RSI) a nemkívánatos egészségügyi események várhatóságának és így a SAE/SUSAR jelentésének meghatározásakor.

A fenti gyorsított jelentéstételen túlmenően a fővizsgáló évente egyszer a klinikai vizsgálat során, vagy kérésre egy Fejlesztési Biztonsági Frissítési Jelentést (DSUR) nyújt be az MHRA-nak és a REC-nek.

STATISZTIKA A statisztikai módszerek leírása: - A vizsgálatba bevont résztvevőket randomizált csoportonként hasonlítják össze mind kiindulási, mind a ramadán előtti jellemzőik tekintetében. A bináris és kategorikus változók és az átlagok (és a szórások) számai (százalékkal), vagy a folytonos változók mediánjai (alsó és felső kvartilisekkel) kerülnek bemutatásra. Nem lesznek statisztikai szignifikancia-tesztek vagy konfidenciaintervallumok a randomizált csoportok közötti különbségekre egyetlen alapváltozó esetében sem.

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges eredménye a kettős összetett végpont, a HbA1c csökkenése (≥ 0,3%) és testsúlycsökkenés (≥ 1 kg) elérése 3-4 héttel a ramadán után.

Az eredményadatok minden elemzését teljes eset alapján, randomizált csoportonként kell elvégezni. Érzékenységelemzésként az elsődleges és a fő másodlagos kimenetel esetében többszörös imputációt alkalmaznak a kezelési szándék elvégzéséhez. A vizsgáló protokollonkénti elemzést is végez, kizárva azokat, akik arról számoltak be, hogy a két utánkövetés során már nem szedik a randomizált kezelést. Az összes elemzést a következő időszakokban bekövetkezett változások értékelésére végezzük:

• Az elsődleges elemzést alkotó 3-4 Ramadán utáni adatok alapértéke
• Ramadán előtti 3-4 héttel a ramadán után ±2 hétig
• Kiindulási állapot a ramadán utáni 12 hétig ±2 hétig
• A kiindulási állapottól a kiindulás utáni 12 hónapig ±6 hét Az elsődleges eredményt a rétegződési tényezőkhöz igazított logisztikus regresszióval kell elemezni (hely, bevezető terápia ((1) monoterápia (2) kettős terápia metformin plusz pioglitazon (3) kettős terápia metformin plusz valamelyik szulfonilurea vagy repaglinid)). A függő változót úgy határozzuk meg, mint amelyik eléri az összes összetett végponti célt. Ugyanezt az elemzési módszert fogják használni a másodlagos összetett eredményekhez.

Az orvosbiológiai eredményeket a rétegződési tényezőkhöz és az alapértékhez igazított lineáris regresszió segítségével elemzik. Ordinális regressziót alkalmazunk a kezelési csoportok kezelési elégedettségi pontszámának összehasonlítására. Lineáris regressziót kell alkalmazni a teljes metabolikus egyenértékre (összes MET).

Azon betegek százalékos aránya, akiknél egy vagy több hipoglikémiás eseményt tapasztaltak a naplójukban (amely ≤3,9 mmol/l-es vércukorszintként van meghatározva), csoportonként jelenik meg, a betegenkénti epizódok átlagos (Kvartilis tartományon belüli) számával együtt. A hipoglikémia személyi évenkénti előfordulási arányát csoportonként számítják ki, és az előfordulási arány arányával (IRR) hasonlítják össze.

A folyamatos glükózmonitorozó rendszer (CGMS) adatait 3 időpontban gyűjtik. Az előre meghatározott glikémiás tartományainkon belül (≥10 mmol/l), alatt (≤3,1 mmol/l) vagy alatt (3,2-9,9 mmol/l) eltöltött idő átlagos arányát (%) minden résztvevőre kiszámítjuk. a felvételi időszak alatt, és 24 órára beállítva. A vizsgálat ezeket kezelési csoportonként összehasonlítja az egyes időpontokban. A vizsgáló kiszámítja az egyes kategóriákban eltöltött idő arányának változását a Ramadán előtti időszakhoz képest, illetve a Ramadán alatt és a Ramadán után az egyes csoportokon belül. A vizsgáló ezután összehasonlítja az azonosított glikémiás eltolódásokat a kezelési csoportok között. A vizsgáló kiszámítja a Continuous Glucose Monitor (CGM) alacsony glükózszintű (≤3,1 és ≤2,2 mmol/l) és a CGM magas glükózszintű (≥10,0 mmol/L) események számát. mindegyik kezelési csoporton belül, és határozza meg, hogy az előfordulási gyakoriság változik-e a három időpontban.

A résztvevők száma: A minimális, 27,7%-os klinikai szignifikáns különbség kimutatásához szükséges minta az elsődleges eredményt elérők között a kezelési karok között 116 résztvevő (n=58 csoportonként), 80%-os teljesítménnyel és 5 alfa-értékkel. %, 20%-os lemorzsolódást feltételezve. Ez azon alapul, hogy a „Treat 4 Ramadan vizsgálatban” a SU plusz metformin csoport 21,2%-a teljesítette a javasolt elsődleges eredményt, azaz a kettős összetett végpontot, azaz a HbA1c (≥0,3%) csökkentését és a súlycsökkenést (≥ 1 kg)3. -4 héttel a ramadán után.

A statisztikai szignifikancia szintje: Minden elemzést a Stata (12.0-s verzió) programban végeznek el. A 95%-os konfidenciaintervallumokat a statisztikai szignifikancia p<0,05 értékével jelentik.

Eljárás a hiányzó, fel nem használt és hamis adatok elszámolására: - Az adatok valós idejű érvényesítéssel kerülnek be egy adatbázisba, ami korlátozza a hamis adatok használatát. Az elemzés megkezdése előtt minden adatot ellenőriznek, és minden rendellenességet összevetnek a forrásadatokkal.

Az adatgyűjtés során a vizsgálati csoport megpróbálja minimalizálni a hiányzó adatelemeket. A hiányzó adatokkal rendelkező résztvevőket eseti alapon zárjuk ki, azaz csak azokból az elemzésekből, amelyekhez a hiányzó elemekre volt szükség. Az elsődleges és a fő másodlagos eredményeket egy teljes eset alapján, valamint többszörös imputáció segítségével elemzik a hiányzó adatok hatásának becsléséhez.

MINŐSÉGELLENŐRZÉS ÉS MINŐSÉGBIZTOSÍTÁSI ELJÁRÁSOK A Támogató a Támogatói Szabványos Működési Eljárások (SOP) szerint monitoring tervet dolgoz ki. A nyomon követési terv a vizsgálat kockázatértékelésén alapul, amelyet a vizsgálaton belül a résztvevők biztonságára, valamint az adatok integritására és érvényességére vonatkozó kockázati szint határoz meg; a monitoringot a Támogató által alkalmazott felügyeleti személyzet végzi.

A Leicesteri Diabetes Központ és a Leicesteri Klinikai Vizsgálatok Osztálya folyamatosan felelős lesz a vizsgálatirányítás minden eleméért. Például a CRF-ek teljességét a mérési munkamenet végén ellenőrzik, és bármilyen adatlekérdezést kezdeményeznek a kutatónővérrel, aki először rögzítette az adatokat. Az ismétlődő hibákat a Senior Research Team Managerhez kell utalni, aki megindítja a képzést. A vizsgálati monitor a vizsgálati csoporton kívül marad, ezáltal biztosítva a függetlenséget a szponzor megfigyelési folyamata során. Minden házon belüli felügyeletet és auditot az ICH/GCP képzésben részesült és a GCP-szabványok felügyeletében jártas személyzet végzi. A vizsgálat teljes időtartama alatt dokumentált megfigyelési naplót és ellenőrzési nyomvonalat vezetnek.

A vizsgálatvezető a klinikai vizsgálati egységgel együttműködve felügyeli a vizsgálati eljárások felállítását és lebonyolítását minden helyszínen. Minden forrásadatot, tanulmányi dokumentumot, orvosi feljegyzést elérhetővé tesznek a szponzorok nyomon követéséhez, valamint adott esetben bármely külső audithoz és ellenőrzéshez, például az MHRA vagy a kutatásetikai bizottság által.

TANULMÁNYIRÁNYÍTÁS Vizsgálati Irányító Bizottság (TSC): - A TSC egy független elnökből, legalább egy másik független klinikusból, aki jártas a diabétesz kezelésében, a fővizsgálóból, a kulcsfontosságú társkutatókból és a Leicesteri Klinikai Vizsgálatok Egység képviseletéből áll. A vizsgálati statisztikusok szükség szerint részt vehetnek. Ez a bizottság lesz felelős a tanulmány általános irányításáért és felügyeletéért, és egyszer ülésezik az indítás előtt, majd 6 havonta, általában az Adatbiztonsági Monitoring Bizottságtól (DSMC) számított 2 hónapon belül (bár a bizottság további üléseket is összehívhat). Vezető Nyomozó vagy TSC vagy DSMC elnök), hogy felülvizsgálja és jóváhagyja a protokoll módosításait és az esetleges résztanulmányi javaslatokat, felülvizsgálja a toborzási arányokat, a protokoll betartását, megtartását, megfelelést, biztonsági kérdéseket, tervezett elemzéseket és jelentéseket, és a DSMC ajánlásai szerint jár el. Az ülés jegyzőkönyvének másolatát megküldjük a szponzornak.

Adatbiztonsági Monitoring Bizottság (DSMC): - A DSMC egy független elnökből, független klinikusból és független statisztikusból áll. A vezető kutatót vagy a vizsgálati statisztikust meghívhatják a jelenlétre, hogy a DSMC elnöke konkrét észrevételeket adjon. A DSMC lesz felelős a résztvevők érdekeiért és biztonságáért, és fő feladata az lesz, hogy tanácsadói ajánlásokat tegyen a TSC-nek, amely jelentést tesz a szponzornak. Ebből a célból a DSMC az első 5 résztvevő felvételét követően hat hónaponként elvégzi a biztonsági adatok felülvizsgálatát, hacsak másképp nem ítélik szükségesnek. Ezenkívül a DSMC felülvizsgálja az elemzési terveket.

Projekt Menedzsment Bizottság (PMC): - A PMC a TSC-nek fog beszámolni, és magában foglalja a fővizsgálót, más vezető nyomozókat és a napi projektmenedzsment csapatot. A csoport havonta vagy kéthavonta találkozik az igényektől függően, akár személyesen, akár telekonferencia útján, hogy megvitassák a toborzás, a megőrzés és a nyomon követési adatgyűjtés részleteit és logisztikáját.