Canagliflozin (Invokana™) vs. duales Standardtherapieschema für T2DM während des Ramadan (Can Do)

Es gibt über eine Milliarde Muslime auf der Welt, von denen die meisten am Ramadan teilnehmen. Die Prävalenz von Diabetes in mehreren Ländern mit einer großen muslimischen Bevölkerung ist vergleichbar mit den in westlichen Ländern beobachteten Raten, die aufgrund der Urbanisierung und der sozioökonomischen Entwicklung jährlich um 10 % zunehmen. Die Einhaltung des Ramadan ist ein integraler Bestandteil der islamischen Identität und eine der fünf Hauptsäulen, die diese weit verbreitete Religion ausmachen. Muslime, die den Ramadan einhalten, müssen während dieses heiligen Monats von Sonnenaufgang bis Sonnenuntergang fasten. Der Zeitpunkt des Ramadan folgt dem Mondkalender, der jedes Jahr 10 Tage früher stattfindet; Dies bedeutet, dass die Fastenzeit viele aufeinanderfolgende Jahre mit der Sommersaison zusammenfällt, bevor sie sich an die Wintermonate anpasst. Während der Sommersaison kann der Ramadan mit den längsten Tageslichtstunden stattfinden, was eine größere Auswirkung und ein größeres Risiko für Menschen mit Diabetes hat, die während dieser Zeit fasten.

Obwohl der Koran „Kranke“ von der Fastenpflicht ausnimmt, sehen sich viele Muslime mit Diabetes nicht als krank und fasten gerne. Eine aktuelle epidemiologische Studie, an der 13 islamische Länder teilnahmen, berichtete, dass 43 % der Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) und 79 % der Menschen mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) während dieser religiösen Zeit fasten.

Die Sorge um Muslime mit Diabetes, die während des Ramadan fasten, wurde von religiösen Führern anerkannt, und tatsächlich erlebte 2009 ein wegweisendes Ereignis. Auf der 19. Sitzung des Rates der Internationalen Islamischen Fiqh-Akademie der Organisation der Islamischen Konferenz wurde eine Erklärung abgegeben. Kurz gesagt, Menschen mit Diabetes wurden gemäß den 2005 veröffentlichten Expertenempfehlungen in vier Kategorien eingeteilt. Die Kategorien 1 und 2 umfassen Diabetiker mit einem sehr hohen Risiko für schwerwiegende Komplikationen bzw. einem hohen Risiko für Komplikationen aufgrund des Fastens. Diese beiden Gruppen sind von der Einhaltung des Ramadan ausgenommen. Die Kategorien 3 und 4 umfassen Diabetiker mit mittlerem Komplikationsrisiko bzw. solche mit geringem Komplikationsrisiko durch Fasten. Die beiden letztgenannten Gruppen sind nicht automatisch von der Einhaltung des Ramadan ausgenommen. Das Komplikationsrisiko bezieht sich in diesem Zusammenhang speziell auf die Wahrscheinlichkeit hypoglykämischer Ereignisse und umfasst andere akute Erkrankungen im Zusammenhang mit Diabetes, Dialysepatienten, Frauen mit Diabetes während der Schwangerschaft, Patienten mit makrovaskulären Erkrankungen und Alleinlebende, die Insulin erhalten Therapie oder orale Insulinsekretagoga. Darüber hinaus werden alle Menschen mit T1DM als Kategorie 1 eingestuft. Die Auswirkungen des Festteils des Ramadan, beispielsweise auf Hyperglykämie oder Verschlechterung der glykämischen Kontrolle, werden in dieser Erklärung jedoch nicht berücksichtigt. Außerdem ist nicht bekannt, inwieweit diese Richtlinien in der Praxis befolgt werden.

Es gibt eine Fülle von Beweisen, die die Auswirkungen des Ramadan auf Menschen mit T2DM beschreiben, von retrospektiven bis hin zu bevölkerungsbezogenen Studien. Es fehlt jedoch an verfügbarer Evidenz, um das Management von Menschen mit Diabetes zu unterstützen, die den Ramadan einhalten möchten. Fasten und Schlemmen während dieses heiligen Monats kann für Menschen mit Diabetes gesundheitliche Risiken mit sich bringen. Die Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 Study ("EPIDAR") war eine große bevölkerungsbezogene, internationale epidemiologische Studie zu Diabetes, die in 13 Ländern mit muslimischer Bevölkerung durchgeführt wurde. Eines der Ziele dieser Studie war es, die potenziellen Auswirkungen des Fastens bei Menschen mit Diabetes auf ihr Wohlbefinden und das Management dieser Erkrankung zu bestimmen. Sie beobachteten ein 7,5-fach (von 0,4 auf 3 Ereignisse pro 100 pro Monat) erhöhtes Risiko für schwere Hypoglykämien bei Patienten mit T2DM als Folge einer Änderung der Essgewohnheiten während des Ramadan. Schwere Hypoglykämie wurde als Hypoglykämie definiert, die zu einem Krankenhausaufenthalt führte. Zusätzlich wurde bei Patienten mit T2DM eine 5-fache Zunahme der Inzidenz schwerer Hyperglykämie mit/ohne Ketoazidose beobachtet.

Weitere Risiken für Menschen mit Diabetes, die während des Ramadan fasten, sind eine diabetische Ketoazidose aufgrund von Insulinmangel, Dehydrierung aufgrund mangelnder Flüssigkeitsaufnahme während der Fastenzeit und orthostatische Hypotonie sowie ein erhöhtes Thromboserisiko aufgrund einer sekundär erhöhten Blutviskosität Austrocknung. Nur 62 % der Patienten mit T2DM in der „EIPDAR“-Studie gaben an, Empfehlungen von ihren Gesundheitsdienstleistern erhalten zu haben. Diese Empfehlungen sollten Änderungen des Lebensstils (Ernährung und körperliche Aktivität) sowie der Auswahl und Dosierung von Medikamenten umfassen, um die potenziellen Komplikationen des Fastens und Schlemmens für diese Patientenpopulation zu begrenzen.

Es gab bedeutende Fortschritte bei blutzuckersenkenden Therapien bei T2DM und ihrer Verfügbarkeit, wodurch Menschen mit Diabetes eine größere Auswahl an Therapien mit dem Potenzial zur Unterstützung eines sichereren Fastens geboten wird. In den letzten 10 Jahren wurden im Vereinigten Königreich (UK) drei neue Therapieklassen für die Behandlung von T2DM zugelassen. Die jüngste Klasse, die eingeführt wurde, sind die Natriumglukose-Co-Transporter-2-Inhibitoren (SGLT2-Inhibitoren). Bisher sind sechs Mitglieder der SGLT-Familie bekannt. Canagliflozin (Invokana™), eine einmal täglich einzunehmende Tablette, ist einer von mehreren SGLT2-Inhibitoren, die im Vereinigten Königreich zugelassen wurden. Dieses Medikament wird einmal täglich oral eingenommen (entweder 100 oder 300 mg). Phase-III-Studien mit diesem neuartigen Wirkstoff haben eine Senkung des HbA1c zwischen 0,70 und 1,16 %, eine Verringerung des Körpergewichts zwischen 1,8 und 3,7 % und eine Senkung des systolischen Blutdrucks zwischen 1,6 und 6,6 mmHg (Millimeter Quecksilbersäule) gegenüber dem Ausgangswert ergeben. Canagliflozin (Invokana™) hat eine geringe intrinsische Neigung, Hypoglykämie zu verursachen. Wichtig ist, dass dieses Medikament Berichten zufolge gut verträglich ist und ein gutes Sicherheitsprofil bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem T2DM als Monotherapie oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Therapien, einschließlich Sulfonylharnstoffen und Metformin, aufweist.

Im Jahr 2016 findet Ramadan in den Monaten Juni und Juli statt. Zu dieser Jahreszeit gibt es in Großbritannien zwischen Sonnenauf- und -untergang ungefähr 14,5 Stunden Tageslicht zu Beginn und 13 Stunden gegen Ende des Ramadan, in denen gefastet wird. Dies ist ein erheblicher Teil des 24-Stunden-Tages; Daher stellt die Abstinenz von Nahrungsmitteln über einen so langen Zeitraum ein erhöhtes Risiko für Patienten mit T2DM dar, insbesondere wenn ihre Arzneimittelregime nicht geändert werden, um dies zu berücksichtigen. Vor diesem Hintergrund zielt die Studie darauf ab, festzustellen, ob die zusätzliche Behandlung mit Canagliflozin (Invokana™) zur Monotherapie mit Metformin wirksamer ist, um den doppelt zusammengesetzten Endpunkt einer Senkung des HbA1c (≥ 0,3 %) und Gewichtsverlust (≥ 1 kg) zu erreichen 3 -4 Wochen nach dem Ramadan. Die Studie wird auch Patienten umfassen, die derzeit eine Doppeltherapie erhalten, insbesondere Metformin plus einen Sulfonylharnstoff, Pioglitazon oder Repaglinid, um festzustellen, ob der Wechsel zu Metformin plus Canagliflozin (Invokana™) den kombinierten Endpunkt wirksamer erreicht als Patienten, die eine vorherige Doppeltherapie erhalten. Es gibt eine Reihe sekundärer Ergebnisse, darunter Gewichtsverlust, Hypoglykämieraten, Blutdruck und eine Reihe biochemischer Endpunkte.

Die Studie wird auch eine objektive Messung des glykämischen Status unter Verwendung eines Flash Glucose Monitoring System (FGMS) mit der Bezeichnung „FreeStyle Libre“-Sensor bei einer Untergruppe von Teilnehmern (15-20 Teilnehmer) umfassen. Die Teilnehmer können sich für die FGMS-Teilstudie anmelden und das Gerät wird vor Beginn der Medikation und beim ersten Nachsorgebesuch 3-4 Wochen nach dem Ramadan getragen. Die Studie wird auch die Teilnehmer der Teilstudie dazu einladen, das Gerät während des Ramadan zu tragen. Die Verwendung von FGMS liefert bis zu 14 Tage lang alle 15 Minuten Blutzuckermesswerte, die es uns ermöglichen, glykämische Schwellenwerte auf die hochgeladenen Daten anzuwenden und den Anteil der Zeit zu berechnen, die in den beiden Behandlungsgruppen in hypo-, hyper- oder normoglykämischen Zuständen verbracht wird.

Es gibt nur begrenzte Beweise für die Veränderungen der körperlichen Aktivität von Menschen, die den Ramadan einhalten. Es wird allgemein angenommen, dass die körperliche Aktivität aufgrund der Angst, sich zu schwach zu fühlen, reduziert wird [29]. Um dies anzugehen, wird die Studie das körperliche Aktivitätsniveau vor, während und nach dem Ramadan bei einer Untergruppe von Teilnehmern (15-20 Teilnehmer) objektiv messen und zusätzlich den selbstberichteten validierten internationalen Fragebogen zur körperlichen Aktivität (IPAQ) verwenden.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine auf Canagliflozin (Invokana™) basierende Therapie wirksamer ist als eine Sulfonylharnstoff-basierte Therapie, um Menschen mit etabliertem T2DM, die den Ramadan einhalten, dabei zu helfen, den doppelt zusammengesetzten Endpunkt aus einer Senkung des HbA1c (≥ 0,3 %) und Gewichtsverlust zu erreichen ( ≥1kg) 3-4 Wochen nach dem Ramadan.

STUDIENDESIGN

Dies ist eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie mit zwei Kohorten:

1. Kohorte 1 – Personen unter Metformin-Monotherapie werden randomisiert (1:1) entweder der Zugabe von Canagliflozin (Invokana™) oder Repaglinid, einem Sulfonylharnstoff oder Pioglitazon, und
2. Kohorte 2 – Personen unter dualer Therapie (Metformin plus Repaglinid, ein Sulfonylharnstoff oder Pioglitazon) werden randomisiert (1:1) entweder zur Fortsetzung ihrer aktuellen Therapie oder zur Umstellung auf Metformin und Canagliflozin (Invokana™). Die Randomisierung wird nach Standort und stratifiziert Einstiegstherapie (Monotherapie ODER Doppeltherapie, die Metformin plus Pioglitazon oder Metformin plus entweder einen Sulfonylharnstoff bzw. Repaglinid umfasst), was zu 6 Stratifizierungsgruppen führt. Die Randomisierung wird erst nach Erhebung der Basisdaten durchgeführt.

Die Interventionsgruppe in Kohorte 1 sind diejenigen, die auf Metformin + Canagliflozin (Invokana™) randomisiert wurden. Die Kontrollgruppe in Kohorte 1 sind diejenigen, die randomisiert Metformin plus Repaglinid oder einen Sulfonylharnstoff oder Pioglitazon gemäß den aktuellen Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) als bevorzugte Zweitlinientherapie nach Metformin erhalten.

Die Interventionsgruppe in Kohorte 2 sind diejenigen, die randomisiert auf Metformin plus Canagliflozin (Invokana™) umgestellt werden. Die Kontrollgruppe in Kohorte 2 sind diejenigen, die ihre derzeitige Medikation fortsetzen.

Die Studie wird Patienten aus der Primär- und Sekundärversorgung in Leicester und Birmingham rekrutieren. Es ist geplant, mit der Rekrutierung im Februar 2016 zu beginnen, obwohl dieses Datum von der Zustimmung der Ethikkommission und der Aufsichtsbehörde sowie den notwendigen vorbereitenden Maßnahmen, einschließlich der Genehmigung der Forschungsführung an beiden Standorten, abhängig ist. Die aktive Rekrutierung beginnt, sobald alle Genehmigungen vorliegen und nachdem der Sponsor „grünes Licht“ gegeben hat.

Randomisierung und Codeknacken:- Es wird sechs Randomisierungslisten geben. Die Teilnehmer-Identifikationsnummern werden nacheinander zugewiesen, wenn jeder Proband an der Studie teilnimmt. Dem Teilnehmer wird ein Studienmedikament anhand eines Randomisierungsplans zugewiesen, der auf dem Randomisierungsplan basiert.

Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Ort und Eingangstherapie (Monotherapie ODER Doppeltherapie, die Metformin plus Pioglitazon oder Metformin plus entweder einen Sulfonylharnstoff oder Repaglinid umfasst), was zu 6 Gruppen mit einer variablen Blockgröße zwischen 4 und 6 führt. Die Teilnehmer werden 1:1 zu Metformin + Canagliflozin (Invokana™) oder zu Metformin + einem Sulfonylharnstoff oder zur Fortsetzung ihres Sulfonylharnstoffs, Repaglinids oder Pioglitazons randomisiert.

Abbruch/Rücktritt von Teilnehmern aus der Studienbehandlung: Jeder Teilnehmer hat das Recht, jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Beeinträchtigung der zukünftigen Versorgung von der Studie zurückzutreten. Der Prüfarzt kann einen Teilnehmer jederzeit aus der Studie ausschließen, wenn er dies aus irgendeinem Grund für erforderlich hält. Der Entzugsgrund wird im Case Report Form (CRF) festgehalten und in den Krankenakten dokumentiert. Wenn der Teilnehmer aufgrund eines unerwünschten Ereignisses zurückgezogen wird, arrangiert der Prüfarzt Nachsorgeuntersuchungen oder Telefonanrufe, bis das unerwünschte Ereignis abgeklungen, stabilisiert oder abgeschlossen ist.

Quelldaten:- Quelldokumente sind Originaldokumente, Daten und Aufzeichnungen, aus denen die CRF-Daten der Teilnehmer stammen. Dazu gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Krankenhausunterlagen (aus denen die Krankengeschichte und frühere und gleichzeitige Medikation im CRF zusammengefasst werden können), Kranken- und Praxisakten, Labor- und Apothekenunterlagen, Tagebücher, Mikrofiches, Röntgenaufnahmen und Korrespondenz. CRF-Einträge gelten als Quelldaten, wenn das CRF der Standort der ursprünglichen Aufzeichnung ist (z. B. wenn es keine andere schriftliche oder elektronische Aufzeichnung von Daten gibt). Insbesondere wird für diese Studie das CRF als Quelldokument für alle Anthropometrie-, Fragebogen- und Biochemiedaten verwendet, die während der Studienbesuche erhoben werden, und eine Kopie der Biochemie- und Anthropometrieergebnisse wird in die medizinischen Aufzeichnungen des Patienten aufgenommen.

Arzneimittelmanagement Lagerung der Studienbehandlung:- Die lokalen Apotheken des National Health Service (NHS) Trust liefern die lizenzierten Produkte und handhaben sie gemäß ihren internen Protokollen. Die Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Alle Mitarbeiter, die an dieser Studie arbeiten, verfügen über ein aktuelles Zertifikat des International Council for Harmonization – Good Clinical Practice (ICH-GCP).

Compliance mit der Studienbehandlung:- Die Studie misst die Compliance, indem die Teilnehmer aufgefordert werden, alle nicht verwendeten oder teilweise verwendeten Medikamente und Verpackungen von gebrauchten Medikamenten bei jedem Besuch mitzubringen. Dies wird als Teil des CRF im Arzneimittelverantwortungsprotokoll aufgezeichnet. Ein Teilnehmer, der seine Medikamente bis zu zwei Wochen lang nicht einnimmt, gilt als „nicht konform“. Sie haben die Möglichkeit, die Medikation wieder aufzunehmen.

Verantwortlichkeit für die Studienbehandlung:- Die örtlichen Apotheken des NHS Trust geben die Studienmedikation aus ihren eigenen Beständen aus und stellen auch die entsprechenden Arzneimitteletiketten zur Verfügung. Zurückgegebene und unbenutzte Medikamente werden vom Forschungsteam erfasst, und das Forschungsteam stellt der Apotheke diese Medikamente am Ende des Besuchs zur Verfügung, damit sie gemäß den örtlichen Vorschriften vernichtet werden können. Metformin wird wie gewohnt von ihrem Hausarzt (GP) verschrieben.

Begleitmedikation: Während der gesamten Studie können die Prüfärzte alle Begleitmedikationen oder Behandlungen verschreiben, die als notwendig erachtet werden, um eine angemessene unterstützende Behandlung zu gewährleisten, mit Ausnahme derjenigen, die in den Ausschlusskriterien aufgeführt sind. Wenn dem Teilnehmer anschließend ausgeschlossene Medikamente verschrieben werden, wird er aus der Studie genommen.

SICHERHEITSBERICHTE Bitte beachten Sie, dass der Sponsor der Studie (University of Leicester) und der leitende Prüfarzt für die Einhaltung der Sicherheitsberichtsanforderungen der zuständigen britischen Behörde (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA)) und für die teilnehmenden (Co-) verantwortlich sind. oder Sub-) Ermittler, wie in den geltenden Gesetzen und Vorschriften definiert.

Wie in Artikel 3 der Forschungsfinanzierungsvereinbarung vorgesehen, wird der Sponsor und leitende Prüfarzt die auf dem Formular „Clinical Serious Adverse Event Report“ (FRM-09210, Version 9.0) angeforderten Sicherheitsinformationen an den identifizierten Vertreter von Janssen Pharmaceuticals Inc. übermitteln Herkunftsland (d. h. Abteilung für Arzneimittelsicherheit von Janssen-Cilag Ltd) entweder per Fax 01494 567799 oder per sicherer E-Mail und PDF an „Dsafety@its.jnj.com“. Für zusätzliche Unterstützung kann die Arzneimittelsicherheitsabteilung von Janssen-Cilag Ltd unter 01494 567 447 kontaktiert werden.

Meldeverfahren für alle unerwünschten Ereignisse (AEs): Alle während der Studie auftretenden UEs, die vom Prüfarzt beobachtet oder vom Teilnehmer gemeldet wurden, unabhängig davon, ob sie der Studienmedikation zugeschrieben werden oder nicht, werden auf dem CRF aufgezeichnet. Die folgenden Informationen werden aufgezeichnet: Beschreibung, Beginn- und Enddatum, Schweregrad, Bewertung der Verwandtschaft mit der Studienmedikation, anderen verdächtigen Arzneimitteln oder Geräten und ergriffenen Maßnahmen. Bei Bedarf werden weiterführende Informationen bereitgestellt.

Meldeverfahren für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE): Alle SUE müssen dem Sponsor innerhalb eines Arbeitstages nach Entdeckung oder Benachrichtigung des Ereignisses gemeldet werden. Der Sponsor führt eine erste Überprüfung der Informationen durch und stellt sicher, dass sie beim nächsten F&E-Management-Meeting überprüft werden. Alle SAE-Informationen müssen auf einem SAE-Formular erfasst und an den Sponsor gesendet werden. Zusätzliche Informationen, die für einen Fall erhalten wurden (Nachverfolgung oder Korrekturen des ursprünglichen Falls), müssen auf einem neuen SAE-Formular aufgeführt und an den Sponsor gesendet werden.

Der Sponsor wird alle vermuteten unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (SUSARs) der MHRA und dem betreffenden Research Ethics Committee (REC) melden. Tödliche oder lebensbedrohliche SUSARs müssen innerhalb von 7 Tagen und alle anderen SUSARs innerhalb von 15 Tagen gemeldet werden. Der leitende Ermittler informiert alle betroffenen Ermittler über relevante Informationen über SUSARs, die die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen könnten. Der Sponsor verwendet die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SMPC) als Referenzsicherheitsinformationen (RSI), wenn er die Erwartung eines unerwünschten medizinischen Ereignisses und damit die SAE/SUSAR-Meldung bestimmt.

Zusätzlich zu der oben genannten beschleunigten Berichterstattung reicht der leitende Prüfarzt während der gesamten klinischen Studie einmal jährlich oder auf Anfrage einen Development Safety Update Report (DSUR) bei der MHRA und dem REC ein.

STATISTIKEN Beschreibung der statistischen Methoden: Die für die Studie rekrutierten Teilnehmer werden in einer randomisierten Gruppe sowohl hinsichtlich ihrer Ausgangsmerkmale als auch ihrer Merkmale vor dem Ramadan verglichen. Zahlen (mit Prozentangaben) für binäre und kategoriale Variablen und Mittelwerte (und Standardabweichungen) oder Mediane (mit unteren und oberen Quartilen) für kontinuierliche Variablen werden dargestellt. Es werden keine statistischen Signifikanztests oder Konfidenzintervalle für Unterschiede zwischen randomisierten Gruppen bei einer Baseline-Variable durchgeführt.

Das primäre Ergebnis dieser Studie ist das Erreichen des zweifach zusammengesetzten Endpunkts einer Senkung des HbA1c (≥ 0,3 %) und Gewichtsverlust (≥ 1 kg) 3-4 Wochen nach dem Ramadan.

Alle Analysen der Outcome-Daten werden auf Basis vollständiger Fälle nach randomisierter Gruppe durchgeführt. Als Sensitivitätsanalyse werden für das primäre und primäre sekundäre Ergebnis mehrere Imputationen verwendet, um eine Intention-to-treat-Analyse durchzuführen. Der Prüfarzt führt auch eine Per-Protokoll-Analyse durch, wobei diejenigen ausgeschlossen werden, die angeben, dass sie ihre randomisierte Behandlung bei den beiden Nachuntersuchungen nicht mehr einnehmen. Alle Analysen werden durchgeführt, um Änderungen während der folgenden Zeiträume zu bewerten:

• Baseline zu 3-4 Post-Ramadan-Daten, die die Primäranalyse bilden
• Vor Ramadan bis 3-4 Wochen nach Ramadan ± 2 Wochen
• Ausgangswert bis 12 Wochen nach dem Ramadan ± 2 Wochen
• Baseline bis 12 Monate nach Baseline ± 6 Wochen Das primäre Ergebnis wird anhand der logistischen Regression analysiert, die um die Stratifizierungsfaktoren (Ort, Einstiegstherapie ((1) Monotherapie (2) Zweifachtherapie Metformin plus Pioglitazon (3) Zweifachtherapie Metformin plus entweder) angepasst wurde ein Sulfonylharnstoff oder Repaglinid)). Die abhängige Variable wird als diejenigen definiert, die alle zusammengesetzten Endpunktziele erreichen. Dieselbe Analysemethode wird für die sekundären zusammengesetzten Ergebnisse verwendet.

Die biomedizinischen Ergebnisse werden mithilfe einer linearen Regression analysiert, die um die Stratifizierungsfaktoren und den Ausgangswert angepasst ist. Die ordinale Regression wird verwendet, um Behandlungsgruppen für die Behandlungszufriedenheitswerte zu vergleichen. Für das gesamte metabolische Äquivalent (gesamte METs) wird eine lineare Regression verwendet.

Der Prozentsatz der Patienten, bei denen ein oder mehrere selbstberichtete hypoglykämische Ereignisse in ihren Tagebüchern auftraten (definiert als ein Blutzuckerspiegel von ≤ 3,9 mmol/l), wird nach Gruppe zusammen mit der medianen (Interquartilbereich) Anzahl der Episoden pro Patient angegeben. Die Inzidenzrate von Hypoglykämien pro Personenjahr wird pro Gruppe berechnet und anhand des Inzidenzratenverhältnisses (IRR) verglichen.

Die Daten des kontinuierlichen Glukoseüberwachungssystems (CGMS) werden zu 3 Zeitpunkten erfasst. Der durchschnittliche Anteil (%) der Zeit, die entweder über (≥10 mmol/l), unter (≤3,1 mmol/l) oder innerhalb (3,2-9,9 mmol/l) – unseren vordefinierten glykämischen Bereichen – verbracht wird, wird für jeden Teilnehmer berechnet über den Aufzeichnungszeitraum und für 24 Stunden angepasst. Die Studie wird diese nach Behandlungsgruppe für jeden Zeitpunkt vergleichen. Der Ermittler berechnet die Veränderung des Anteils der in jeder Kategorie verbrachten Zeit von vor dem Ramadan zu während und nach dem Ramadan innerhalb jeder Gruppe. Der Prüfarzt vergleicht dann alle identifizierten glykämischen Veränderungen zwischen den Behandlungsgruppen. Der Prüfarzt berechnet die Anzahl der CGM-Ereignisse mit niedrigem Glukosespiegel (≤ 3,1 und ≤ 2,2 mmol/l) und CGM-Ereignisse mit hohem Glukosespiegel (≥ 10,0 mmol/l) innerhalb jeder Behandlungsgruppe und bestimmen Sie, ob sich die Inzidenz über die drei Zeitpunkte hinweg ändert.

Die Anzahl der Teilnehmer:- Die erforderliche Stichprobengröße, um einen minimalen klinisch signifikanten Unterschied von 27,7 % bei denjenigen zu erkennen, die das primäre Ergebnis zwischen den Behandlungsarmen erreichen, beträgt 116 Teilnehmer (n = 58 pro Gruppe) mit 80 % Power und einem Alpha von 5 %, unter der Annahme einer Abbrecherquote von 20 %. Dies basiert darauf, dass 21,2 % der SU-plus-Metformin-Gruppe in der „Treat 4 Ramadan-Studie“ das vorgeschlagene primäre Ergebnis des Erreichens des doppelt zusammengesetzten Endpunkts aus einer Senkung des HbA1c (≥ 0,3 %) und Gewichtsverlust (≥ 1 kg) erreicht haben 3 -4 Wochen nach dem Ramadan.

Das Niveau der statistischen Signifikanz: Alle Analysen werden in Stata (Version 12.0) durchgeführt. 95 % Konfidenzintervalle werden mit p < 0,05 in Bezug auf die statistische Signifikanz angegeben.

Verfahren zur Berücksichtigung fehlender, ungenutzter und falscher Daten: Daten werden in eine Datenbank mit Echtzeit-Validierung eingegeben, wodurch falsche Daten begrenzt werden. Vor Beginn der Analyse werden alle Daten überprüft und etwaige Anomalien mit den Quelldaten abgeglichen.

Während der Datenerhebung wird das Studienteam versuchen, fehlende Datenelemente zu minimieren. Teilnehmer mit fehlenden Daten werden fallweise ausgeschlossen, d. h. nur von den Analysen, die die fehlenden Items erforderten. Die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte werden sowohl auf vollständiger Fallbasis als auch unter Verwendung multipler Imputationen analysiert, um die Auswirkungen fehlender Daten abzuschätzen.

QUALITÄTSKONTROLL- UND QUALITÄTSSICHERUNGSVERFAHREN Ein Überwachungsplan wird vom Sponsor in Übereinstimmung mit den Standard Operating Procedures (SOPs) des Sponsors entwickelt. Der Überwachungsplan basiert auf einer Studienrisikobewertung, die durch das Risikoniveau innerhalb der Studie für die Sicherheit der Teilnehmer sowie die Datenintegrität und -gültigkeit bestimmt wird; Die Überwachung erfolgt durch vom Sponsor beschäftigtes Überwachungspersonal.

Das Leicester Diabetes Center wird zusammen mit der Leicester Clinical Trials Unit fortlaufend für alle Elemente des Studienmanagements verantwortlich sein. Beispielsweise werden die CRFs am Ende einer Messsitzung auf Vollständigkeit geprüft und eventuelle Datenrückfragen bei der Research Nurse gestellt, die die Daten erstmalig erfasst hat. Wiederholte Fehler werden an den Senior Research Team Manager weitergeleitet, der eine Schulung einleitet. Der Studienmonitor bleibt außerhalb des Studienteams, wodurch die Unabhängigkeit während des Sponsor-Monitoring-Prozesses gewährleistet ist. Alle internen Überwachungen und Audits werden von Mitarbeitern durchgeführt, die ICH/GCP-geschult und in der Überwachung nach GCP-Standards kompetent sind. Ein dokumentiertes Überwachungsprotokoll und ein Audit-Trail werden während der gesamten Lebensdauer der Studie geführt.

Der Studienmanager beaufsichtigt zusammen mit der Abteilung für klinische Studien die Einrichtung und Durchführung der Studienverfahren an jedem Standort. Alle Quelldaten, Studiendokumente, medizinischen Aufzeichnungen werden für die Überwachung durch den Sponsor und gegebenenfalls für externe Audits und Inspektionen, beispielsweise durch die MHRA oder die Forschungsethikkommission, zur Verfügung gestellt.

STUDY GOVERNANCE Trial Steering Committee (TSC): Das TSC besteht aus einem unabhängigen Vorsitzenden, mindestens einem weiteren unabhängigen Kliniker mit Fachkenntnissen im Management von Diabetes, dem leitenden Prüfarzt, wichtigen Mitprüfern und Vertretern der Leicester Clinical Trials Unit. Die Studienstatistiker können bei Bedarf teilnehmen. Dieses Komitee ist für das Gesamtmanagement und die Beaufsichtigung der Studie verantwortlich und trifft sich einmal vor Beginn und dann alle 6 Monate, normalerweise innerhalb von 2 Monaten nach dem Datensicherheits-Überwachungskomitee (DSMC) (obwohl zusätzliche Sitzungen vom Datenschutzbeauftragten einberufen werden können Chief Investigator oder TSC- oder DSMC-Vorsitzender), um Protokolländerungen und alle Vorschläge für Unterstudien zu überprüfen und zu genehmigen, Rekrutierungsraten, Protokolleinhaltung, Aufbewahrung, Compliance, Sicherheitsprobleme, geplante Analysen und Berichte zu überprüfen und auf Empfehlungen des DSMC zu reagieren. Eine Kopie des Sitzungsprotokolls wird an den Sponsor gesendet.

Data Safety Monitoring Committee (DSMC): Das DSMC besteht aus einem unabhängigen Vorsitzenden, einem unabhängigen Kliniker und einem unabhängigen Statistiker. Der leitende Prüfarzt oder Studienstatistiker kann zur Teilnahme eingeladen werden, um vom DSMC-Vorsitzenden spezifische Beiträge zu leisten. Das DSMC ist für die Interessen und die Sicherheit der Teilnehmer verantwortlich und seine Hauptaufgabe besteht darin, dem TSC, der dem Sponsor Bericht erstattet, beratende Empfehlungen zu geben. Zu diesem Zweck führt das DSMC alle sechs Monate nach der Rekrutierung der ersten 5 Teilnehmer Sicherheitsdatenüberprüfungen durch, sofern nicht anders als erforderlich erachtet. Darüber hinaus wird das DSMC Analysepläne überprüfen.

Project Management Committee (PMC):- Das PMC ist dem TSC unterstellt und umfasst den leitenden Ermittler, andere leitende Ermittler und das tägliche Projektmanagementteam. Die Gruppe wird sich je nach Bedarf monatlich oder zweimonatlich treffen, entweder persönlich oder per Telefonkonferenz, um die Details und die Logistik der Rekrutierung, Bindung und Follow-up-Datenerfassung zu besprechen.