Canagliflozine (Invokana™) versus standaard dubbel therapieregime voor T2DM tijdens de ramadan (Can Do)

Er zijn meer dan een miljard moslims in de wereld, waarvan de meerderheid deelneemt aan de ramadan. De prevalentie van diabetes in verschillende landen met een grote moslimbevolking is vergelijkbaar met de cijfers die worden waargenomen in westerse landen, die jaarlijks met 10% toenemen als gevolg van verstedelijking en sociaaleconomische ontwikkeling. Het naleven van de Ramadan is een integraal onderdeel van de islamitische identiteit en is een van de vijf belangrijkste pijlers van deze wijdverbreide religie. Moslims die de Ramadan in acht nemen, zijn verplicht om tijdens deze heilige maand te vasten van zonsopgang tot zonsondergang. De timing van de Ramadan volgt de maankalender die elk jaar 10 dagen vroeger valt; dit betekent dat de vastenperiode vele opeenvolgende jaren samenvalt met het zomerseizoen voordat ze in overeenstemming met de wintermaanden verschuift. Tijdens het zomerseizoen kan de ramadan plaatsvinden met de langste uren daglicht, wat een grotere impact en risico heeft voor mensen met diabetes die in deze periode vasten.

Hoewel de koran "zieke" mensen vrijstelt van de plicht om te vasten, beschouwen veel moslims met diabetes zichzelf niet als ziek en willen ze graag vasten. Een recent epidemiologisch onderzoek waarbij 13 islamitische landen betrokken waren, meldde dat 43% van de patiënten met type 1 diabetes mellitus (T1DM) en 79% van de mensen met type 2 diabetes mellitus (T2DM) vasten tijdens deze religieuze periode.

De bezorgdheid over het vasten van moslims met diabetes tijdens de ramadan is erkend door religieuze leiders en in 2009 was er inderdaad een mijlpaal. Een verklaring werd afgegeven tijdens de vergadering van de Raad van de Internationale Islamitische Fiqh Academie van de Organisatie van de Islamitische Conferentie tijdens haar 19e zitting. Kortom, mensen met diabetes werden ingedeeld in vier categorieën in overeenstemming met de aanbevelingen van experts die in 2005 zijn gepubliceerd. Categorie 1 en 2 omvatten die met diabetes met respectievelijk een zeer hoog risico op ernstige complicaties en een hoog risico op complicaties als gevolg van vasten. Deze twee groepen zijn vrijgesteld van het houden van de Ramadan. Categorie 3 en 4 zijn respectievelijk degenen met diabetes die een gemiddeld risico op complicaties hebben en degenen met een laag risico op complicaties als gevolg van vasten. De laatste twee groepen zijn niet automatisch vrijgesteld van het houden van de Ramadan. Het risico op complicaties verwijst in deze context specifiek naar de waarschijnlijkheid van hypoglykemische gebeurtenissen en omvat andere acute ziekten die verband houden met diabetes, patiënten die nierdialyse ondergaan, vrouwen met diabetes tijdens de zwangerschap, patiënten met macrovasculaire aandoeningen en degenen die alleen wonen en insuline gebruiken. therapie of orale insulinesecretagogen. Bovendien worden alle mensen met T1DM geclassificeerd als categorie 1. In deze verklaring wordt echter geen rekening gehouden met de invloed van het feestgedeelte van de ramadan, bijvoorbeeld op hyperglykemie of verslechtering van de glykemische controle. Verder is niet bekend in hoeverre deze richtlijnen in de praktijk worden gevolgd.

Er is een overvloed aan bewijsmateriaal dat de impact van de ramadan op mensen met T2DM beschrijft, van retrospectief tot populatieonderzoek. Er is echter een gebrek aan bewijs beschikbaar om de behandeling van mensen met diabetes die de ramadan willen vieren, te helpen begeleiden. Vasten en feesten tijdens deze heilige maand kan gezondheidsrisico's opleveren voor mensen met diabetes. De Epidemiology of Diabetes and Ramadan 1422/2001 Study ("EPIDAR") was een grote populatie-gebaseerde, internationale epidemiologische studie van diabetes uitgevoerd in 13 landen met moslimpopulaties. Een van de doelstellingen van deze studie was het bepalen van de mogelijke effecten van vasten bij mensen met diabetes op hun welzijn en de behandeling van deze aandoening. Ze zagen een 7,5-voudig (van 0,4 tot 3 voorvallen per 100 per maand) verhoogd risico op ernstige hypoglykemie bij patiënten met T2DM als gevolg van een verandering in eetpatroon tijdens de ramadan. Ernstige hypoglykemie werd gedefinieerd als hypoglykemie die leidde tot ziekenhuisopname. Bovendien werd een 5-voudige toename van de incidentie van ernstige hyperglykemie met/zonder ketoacidose waargenomen bij patiënten met T2DM.

Andere risico's voor mensen met diabetes die tijdens de ramadan vasten, zijn onder meer diabetische ketoacidose door een tekort aan insuline, uitdroging door gebrek aan vochtinname tijdens de vastenperiode en orthostatische hypotensie naast een verhoogd risico op trombose als gevolg van een verhoogde viscositeit van het bloed secundair aan uitdroging. Slechts 62% van degenen met T2DM in de "EIPDAR"-studie meldden dat ze aanbevelingen kregen van hun zorgverleners. Deze aanbevelingen moeten veranderingen in levensstijl (dieet en lichaamsbeweging) en in medicatiekeuze en dosering omvatten om de mogelijke complicaties van vasten en feesten voor deze patiëntenpopulatie te beperken.

Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt op het gebied van glucoseverlagende therapieën bij T2DM en hun beschikbaarheid, waardoor mensen met diabetes een grotere keuze aan therapieën krijgen met het potentieel om veiliger vasten te ondersteunen. In het Verenigd Koninkrijk (VK) zijn in de afgelopen 10 jaar drie nieuwe therapieklassen goedgekeurd voor de behandeling van T2DM. De meest recente klasse die is geïntroduceerd zijn de Sodium Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors (SGLT2-remmers). Er zijn tot nu toe zes bekende leden van de SGLT-familie. Canagliflozine (Invokana™), een eenmaal daagse tablet, is een van een aantal SGLT2-remmers die in het VK zijn goedgekeurd. Dit medicijn wordt eenmaal daags oraal ingenomen (100 of 300 mg). Fase III-onderzoeken met dit nieuwe middel hebben verlagingen van HbA1c tussen 0,70 en 1,16%, verlaging van het lichaamsgewicht tussen 1,8 en 3,7% en verlaging van de systolische bloeddruk tussen 1,6 en 6,6 mmHg (millimeter kwik) vanaf de basislijn gemeld. Canagliflozine (Invokana™) heeft een lage intrinsieke neiging om hypoglykemie te veroorzaken. Belangrijk is dat dit geneesmiddel naar verluidt goed wordt verdragen en een goed veiligheidsprofiel heeft bij patiënten met onvoldoende gereguleerde T2DM als monotherapie of in combinatie met andere glucoseverlagende therapieën, waaronder sulfonylureumderivaten en metformine.

In 2016 vindt de ramadan plaats in de maanden juni en juli. In deze tijd van het jaar in het VK is er tussen zonsopgang en zonsondergang ongeveer 14,5 uur daglicht aan het begin en 13 uur tegen het einde van de ramadan, waarin wordt gevast. Dit is een aanzienlijk deel van de 24-urige dag; dus onthouding van voedsel gedurende zo'n lange periode vormt een verhoogd risico voor mensen met T2DM, vooral als hun medicatieregimes niet worden aangepast om hieraan tegemoet te komen. In het licht hiervan is het doel van de studie om te bepalen of de toevoeging van behandeling met Canagliflozine (Invokana™) aan monotherapie van metformine effectiever is bij het bereiken van het dubbele samengestelde eindpunt van een verlaging van HbA1c (≥ 0,3%) en gewichtsverlies (≥1 kg) 3 -4 weken na de Ramadan. De studie zal ook patiënten omvatten die momenteel een dubbele therapie volgen, met name metformine plus een sulfonylureumderivaat, pioglitazon of repaglinide, om te bepalen of het overschakelen op metformine plus Canagliflozine (Invokana™) effectiever is om het samengestelde eindpunt te bereiken in vergelijking met patiënten die eerdere dubbele therapie hebben ondergaan. Er zijn een aantal secundaire uitkomsten, waaronder gewichtsverlies, percentages hypoglykemie, bloeddruk en een aantal biochemische eindpunten.

De studie zal ook een objectieve meting van de glykemische status omvatten met behulp van een Flash Glucose Monitoring System (FGMS), een "FreeStyle Libre"-sensor genaamd, in een subgroep van deelnemers (15-20 deelnemers). Deelnemers kunnen 'opt-in' voor het FGMS-subonderzoek en het apparaat wordt gedragen voordat medicatie wordt gestart en bij het eerste vervolgbezoek 3-4 weken na de ramadan. In het onderzoek worden deelnemers aan het deelonderzoek ook uitgenodigd om het apparaat tijdens de ramadan te dragen. Het gebruik van FGMS biedt tot 14 dagen aan bloedglucosemetingen die elke 15 minuten worden uitgevoerd, waardoor we glykemische drempels kunnen toepassen op de geüploade gegevens en het aandeel van de tijd in hypo-, hyper- of normoglykemische toestanden in de twee behandelingsgroepen kunnen berekenen.

Er is beperkt bewijs over de veranderingen in het niveau van fysieke activiteit voor mensen die de ramadan in acht nemen. Er wordt algemeen aangenomen dat het niveau van fysieke activiteit wordt verminderd vanwege de angst om zich te zwak te voelen [29]. Om dit aan te pakken, zal de studie objectief de fysieke activiteitsniveaus voor, tijdens en na de ramadan meten in een subgroep van deelnemers (15-20 deelnemers) naast het gebruik van de zelfgerapporteerde gevalideerde internationale fysieke activiteitsvragenlijst (IPAQ).

Er wordt verondersteld dat therapie op basis van canagliflozine (Invokana™) effectiever is dan een op sulfonylureum gebaseerd regime bij het helpen van mensen met gevestigde T2DM die de Ramadan in acht nemen om het dubbele samengestelde eindpunt van een verlaging van HbA1c (≥ 0,3%) en gewichtsverlies ( ≥1kg) 3-4 weken na de Ramadan.

STUDIE ONTWERP

Dit is een open-label gerandomiseerde gecontroleerde studie met twee cohorten:

1. Cohort 1 - Personen die monotherapie met metformine krijgen, worden gerandomiseerd (1:1) naar ofwel de toevoeging van Canagliflozine (Invokana™) of repaglinide, een sulfonylureumderivaat of pioglitazon, en
2. Cohort 2 - Individuen die een dubbele therapie krijgen (metformine plus repaglinide, een sulfonylureumderivaat of pioglitazon) worden gerandomiseerd (1:1) naar voortzetting van hun huidige therapie of naar overschakeling op metformine en canagliflozine (Invokana™). Randomisatie wordt gestratificeerd per locatie en aanvangstherapie (monotherapie OF duale therapie die respectievelijk metformine plus pioglitazon of metformine plus een sulfonylureumderivaat of repaglinide omvat), resulterend in 6 stratificatiegroepen. Randomisatie wordt pas uitgevoerd nadat de basisgegevens zijn verzameld.

De interventiegroep in Cohort 1 zal de groep zijn die gerandomiseerd is naar metformine + Canagliflozine (Invokana™). De controlegroep in cohort 1 zal de groep zijn die gerandomiseerd is om metformine plus repaglinide, of een sulfonylureumderivaat of pioglitazon te krijgen in overeenstemming met de huidige richtlijnen van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) als tweedelijnsbehandeling bij voorkeur na metformine.

De interventiegroep in Cohort 2 zal de groep zijn die gerandomiseerd is om over te schakelen op metformine plus Canagliflozine (Invokana™). De controlegroep in cohort 2 zijn degenen die doorgaan met hun huidige medicatie.

De studie zal patiënten rekruteren uit zowel de eerste als de tweede lijn in Leicester en Birmingham. Het is de bedoeling om in februari 2016 met de aanwerving te beginnen, hoewel deze datum afhankelijk is van de goedkeuring van de ethische commissie en de regelgevende instanties en de nodige voorbereidende regelingen, waaronder de goedkeuring van onderzoeksgovernance op beide locaties. De actieve werving begint zodra alle goedkeuringen aanwezig zijn en nadat het groene licht voor de sponsor is afgegeven.

Randomisatie en codebreuk: - Er zullen zes randomisatielijsten zijn. Identificatienummers van de deelnemers zullen opeenvolgend worden toegewezen naarmate elke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek. De deelnemer krijgt een onderzoeksgeneesmiddel toegewezen via een randomisatieschema op basis van het randomisatieplan.

De randomisatie zal worden gestratificeerd naar locatie- en ingangstherapie (monotherapie OF duale therapie die metformine plus pioglitazon of metformine plus een sulfonylureumderivaat of repaglinide omvat), resulterend in 6 groepen met een variabele blokgrootte tussen 4 en 6. Deelnemers worden 1:1 gerandomiseerd naar metformine + Canagliflozine (Invokana™) of naar metformine + een sulfonylureumderivaat, of voortzetting van hun sulfonylureumderivaat, repaglinide of pioglitazon.

Beëindiging/terugtrekking van deelnemers aan de studiebehandeling: Elke deelnemer heeft het recht om zich op elk moment terug te trekken uit de studie zonder opgaaf van reden en zonder dat dit gevolgen heeft voor toekomstige zorg. De onderzoeker kan op elk moment een deelnemer uit het onderzoek halen als de onderzoeker dit om welke reden dan ook nodig acht. De reden voor intrekking wordt vastgelegd in het casusrapportformulier (CRF) en gedocumenteerd in de medische notities. Als de deelnemer wordt teruggetrokken vanwege een bijwerking, regelt de onderzoeker vervolgbezoeken of telefoontjes totdat de bijwerking is verdwenen, gestabiliseerd of beëindigd.

Brongegevens:- Brondocumenten zijn originele documenten, gegevens en records waaruit de CRF-gegevens van deelnemers zijn verkregen. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ziekenhuisdossiers (waaruit de medische geschiedenis en eerdere en gelijktijdige medicatie kunnen worden samengevat in het CRF), klinische en kantoordossiers, laboratorium- en apotheekdossiers, dagboeken, microfiches, röntgenfoto's en correspondentie. CRF-vermeldingen worden als brongegevens beschouwd als de CRF de locatie is van de originele opname (er is bijvoorbeeld geen andere schriftelijke of elektronische gegevensregistratie). Concreet zal voor deze studie het CRF worden gebruikt als het brondocument voor alle antropometrische gegevens, vragenlijsten en biochemie die tijdens de studiebezoeken worden verzameld, en een kopie van de biochemische en antropometrische resultaten zal in de medische aantekeningen van de patiënt worden opgenomen.

Geneesmiddelenbeheer Opslag van studiebehandeling:- De lokale apotheken van de National Health Service (NHS) Trust zullen de gelicentieerde producten leveren en behandelen volgens hun interne protocollen. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de verklaring van Helsinki. Al het personeel dat aan deze studie werkt, zal een up-to-date certificaat van de International Council for Harmonization -Good Clinical Practice (ICH-GCP) hebben.

Naleving van de onderzoeksbehandeling:- De studie zal de therapietrouw meten door de deelnemers te vragen om bij elk bezoek alle ongebruikte of gedeeltelijk gebruikte medicijnen en verpakkingen van gebruikte medicijnen mee te nemen. Dit wordt geregistreerd in het logboek voor de verantwoording van geneesmiddelen als onderdeel van het CRF. Een deelnemer die gedurende maximaal twee weken stopt met het innemen van zijn medicatie, wordt als 'niet-conform' beschouwd. Zij krijgen de mogelijkheid om medicatie opnieuw te starten.

Verantwoording van de studiebehandeling:- De lokale NHS Trust-apotheken zullen de studiemedicatie uit hun eigen voorraad verstrekken en ze zullen ook de juiste medicijnlabels verstrekken. Geretourneerde en ongebruikte medicatie wordt geregistreerd door het onderzoeksteam en het onderzoeksteam zal deze medicatie aan het einde van het bezoek aan de apotheek verstrekken, zodat ze kunnen worden vernietigd in overeenstemming met de lokale regelgeving. Metformine wordt zoals gebruikelijk voorgeschreven door de huisarts.

Gelijktijdige medicatie: Gedurende het hele onderzoek kunnen onderzoekers alle gelijktijdige medicatie of behandelingen voorschrijven die noodzakelijk worden geacht om adequate ondersteunende zorg te bieden, behalve die vermeld in de uitsluitingscriteria. Als de deelnemer vervolgens uitgesloten medicatie krijgt voorgeschreven, wordt hij uit het onderzoek teruggetrokken.

VEILIGHEIDSRAPPORTAGE Houd er rekening mee dat de sponsor van de studie (Universiteit van Leicester) en de hoofdonderzoeker verantwoordelijk zijn voor het naleven van de veiligheidsrapportagevereisten van de Britse bevoegde autoriteit (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) en verantwoordelijk zijn voor de deelnemende (mede-) of sub-)onderzoekers, zoals gedefinieerd in de toepasselijke wet- en regelgeving.

Zoals bepaald in artikel 3 van de financieringsovereenkomst voor onderzoek, zullen de sponsor en de hoofdonderzoeker de veiligheidsinformatie verstrekken die wordt gevraagd op het formulier 'Clinical Serious Adverse Event Report' (FRM-09210, versie 9.0) aan de geïdentificeerde vertegenwoordiger van Janssen Pharmaceuticals Inc. het land van herkomst (d.w.z. de Afdeling Drugsveiligheid van Janssen-Cilag Ltd), hetzij per fax 01494 567799, of beveiligde e-mail en pdf naar "Dsafety@its.jnj.com". Voor aanvullende ondersteuning kan contact worden opgenomen met de Janssen-Cilag Ltd Drug Safety Department op 01494 567 447.

Rapportageprocedures voor alle ongewenste voorvallen (AE's): Alle bijwerkingen die tijdens het onderzoek optreden, waargenomen door de onderzoeker of gemeld door de deelnemer, al dan niet toegeschreven aan de studiemedicatie, worden geregistreerd op het CRF. De volgende informatie wordt geregistreerd: beschrijving, begin- en einddatum, ernst, beoordeling van verband met studiemedicatie, ander verdacht medicijn of apparaat en ondernomen actie. Indien nodig wordt vervolginformatie verstrekt.

Rapportageprocedures voor ernstige ongewenste voorvallen (SAE's): Alle SAE's moeten binnen één werkdag na ontdekking of kennisgeving van het voorval aan de sponsor worden gemeld. De sponsor voert een eerste controle van de informatie uit en zorgt ervoor dat deze wordt beoordeeld tijdens de volgende R&D-managementvergadering. Alle SAE-informatie moet worden vastgelegd op een SAE-formulier en naar de Sponsor worden gestuurd. Aanvullende informatie die voor een zaak wordt ontvangen (follow-up of correcties op de oorspronkelijke zaak) moet worden gedetailleerd op een nieuw SAE-formulier en naar de Sponsor worden gestuurd.

De Sponsor meldt alle Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSAR's) aan de MHRA en de betrokken Research Ethics Committee (REC). Fatale of levensbedreigende SUSAR's moeten binnen 7 dagen worden gemeld en alle andere SUSAR's binnen 15 dagen. De hoofdonderzoeker stelt alle betrokken onderzoekers op de hoogte van relevante informatie over SUSAR's die de veiligheid van de deelnemers negatief kan beïnvloeden. De sponsor zal de samenvatting van de productkenmerken (SMPC) gebruiken als referentieveiligheidsinformatie (RSI) bij het bepalen van de verwachting van ongewenste medische voorvallen en dus bij het rapporteren van SAE/SUSAR.

Naast de versnelde rapportage hierboven, zal de hoofdonderzoeker tijdens de klinische studie eenmaal per jaar of op verzoek een Development Safety Update Report (DSUR) indienen bij de MHRA en REC.

STATISTIEKEN Beschrijving van statistische methoden: - Deelnemers die voor het onderzoek worden aangeworven, zullen worden vergeleken door een gerandomiseerde groep met betrekking tot zowel hun basiskarakteristieken als hun pre-Ramadan-karakteristieken. Getallen (met percentages) voor binaire en categorische variabelen en gemiddelden (en standaarddeviaties), of medianen (met onderste en bovenste kwartielen) voor continue variabelen worden gepresenteerd. Er zullen geen tests van statistische significantie of betrouwbaarheidsintervallen zijn voor verschillen tussen gerandomiseerde groepen op basisvariabelen.

Het primaire resultaat van deze studie is het behalen van het dubbele samengestelde eindpunt van een verlaging van HbA1c (≥ 0,3%) en gewichtsverlies (≥1 kg) 3-4 weken na de Ramadan.

Alle analyses van uitkomstgegevens worden uitgevoerd op volledige casusbasis volgens gerandomiseerde groep. Als sensitiviteitsanalyse zullen voor de primaire en belangrijkste secundaire uitkomst meerdere imputaties worden gebruikt om een ​​intention-to-treat-analyse uit te voeren. De onderzoeker zal ook een analyse per protocol uitvoeren waarbij degenen worden uitgesloten die melden dat ze niet langer hun gerandomiseerde behandeling volgen bij de twee follow-ups. Alle analyses worden uitgevoerd ter beoordeling van verandering gedurende de volgende tijdsperioden:

• Baseline tot 3-4 post-Ramadan-gegevens die de primaire analyse vormen
• Pre-Ramadan tot 3-4 weken na de Ramadan ±2 weken
• Baseline tot 12 weken na de Ramadan ±2 weken
• Baseline tot 12 maanden post-baseline ±6 weken Het primaire resultaat zal worden geanalyseerd met behulp van logistische regressie gecorrigeerd voor de stratificatiefactoren (plaats, instaptherapie ((1) monotherapie (2) duale therapie metformine plus pioglitazon (3) duale therapie metformine plus ofwel een sulfonylureum of repaglinide)). De afhankelijke variabele wordt gedefinieerd als degene die alle samengestelde eindpuntdoelen bereikt. Dezelfde analysemethode zal worden gebruikt voor de secundaire samengestelde uitkomsten.

De biomedische uitkomsten zullen worden geanalyseerd met behulp van lineaire regressie gecorrigeerd voor de stratificatiefactoren en de basiswaarde. Ordinale regressie zal worden gebruikt om behandelingsgroepen te vergelijken voor de tevredenheidsscores van de behandeling. Lineaire regressie wordt gebruikt voor het totale metabole equivalent (totale MET's).

Het percentage patiënten dat een of meer zelfgerapporteerde hypoglykemische voorvallen in hun dagboeken ervaart (gedefinieerd als een bloedglucosespiegel van ≤3,9 mmol/l) zal per groep worden gerapporteerd, samen met het mediane (interkwartielbereik) aantal episodes per patiënt. De incidentie van hypoglykemie per persoonsjaar wordt per groep berekend en vergeleken met behulp van de incidentie ratio (IRR).

Gegevens van het Continuous Glucose Monitoring System (CGMS) worden op 3 tijdstippen verzameld. Het gemiddelde aandeel (%) van de tijd doorgebracht boven (≥10 mmol/l), onder (≤3,1 mmol/l) of binnen (3,2-9,9 mmol/l) - wat onze vooraf gedefinieerde glycemische bereiken zijn - wordt berekend voor elke deelnemer over de opnameperiode en aangepast voor 24 uur. De studie zal deze per behandelingsgroep voor elk tijdstip vergelijken. De onderzoeker zal binnen elke groep de verandering berekenen in verhouding tot de tijd die in elke categorie wordt doorgebracht tussen pre-Ramadan en tijdens en na de Ramadan. De onderzoeker zal vervolgens alle geïdentificeerde glycemische verschuivingen tussen behandelingsgroepen vergelijken. De onderzoeker berekent het aantal continue glucosemonitoring (CGM) lage glucosegebeurtenissen (≤3,1 en ≤2,2 mmol/L) en CGM hoge glucosegebeurtenissen (≥10,0 mmol/L) binnen elke behandelingsgroep en bepaal of de incidentie verandert over de drie tijdspunten.

Het aantal deelnemers:- De steekproefomvang die nodig is om een ​​minimaal klinisch significant verschil van 27,7% te detecteren bij degenen die het primaire resultaat bereiken tussen de behandelingsarmen is 116 deelnemers (n=58 per groep), met 80% vermogen en een alfa van 5 %, uitgaande van een uitvalpercentage van 20%. Dit is gebaseerd op het feit dat 21,2% van de SU plus metformine-groep in de 'Treat 4 Ramadan-studie' het voorgestelde primaire resultaat van het bereiken van het dubbele samengestelde eindpunt van een verlaging van HbA1c (≥ 0,3%) en gewichtsverlies (≥ 1 kg) heeft behaald3 -4 weken na de Ramadan.

Het niveau van statistische significantie:- Alle analyses worden uitgevoerd in Stata (versie 12.0) 95% betrouwbaarheidsintervallen worden gerapporteerd met p<0,05 met betrekking tot statistische significantie.

Procedure voor het verantwoorden van ontbrekende, ongebruikte en valse gegevens: - Gegevens worden ingevoerd in een database met real-time validatie, waardoor valse gegevens worden beperkt. Voordat de analyse begint, worden alle gegevens gecontroleerd en worden eventuele afwijkingen vergeleken met de brongegevens.

Tijdens het verzamelen van gegevens zal het onderzoeksteam proberen ontbrekende gegevensitems tot een minimum te beperken. Deelnemers met ontbrekende gegevens worden per geval uitgesloten, d.w.z. alleen van die analyses waarvoor de ontbrekende items nodig waren. De primaire en belangrijkste secundaire uitkomsten zullen worden geanalyseerd op basis van een volledig geval en met behulp van meervoudige imputatie om het effect van ontbrekende gegevens in te schatten.

KWALITEITSCONTROLE EN KWALITEITSBORGINGSPROCEDURES Een monitoringplan zal door de sponsor worden ontwikkeld in overeenstemming met de standaard operationele procedures (SOP's) van de sponsor. Het monitoringplan zal gebaseerd zijn op een studierisicobeoordeling die wordt bepaald door het risiconiveau binnen de studie voor de veiligheid van de deelnemers en de gegevensintegriteit en validiteit; monitoring zal worden uitgevoerd door monitoringpersoneel in dienst van de Sponsor.

Het Leicester Diabetes Centre zal in samenwerking met de Leicester Clinical Trials Unit doorlopend verantwoordelijk zijn voor alle elementen van het studiemanagement. Zo worden de CRF's aan het einde van een meetsessie op volledigheid gecontroleerd en worden eventuele datavragen in eerste instantie gesteld aan de onderzoeksverpleegkundige die de data heeft vastgelegd. Herhaalde fouten worden doorverwezen naar de Senior Research Team Manager die training zal initiëren. De studiebegeleider blijft extern aan het onderzoeksteam, waardoor de onafhankelijkheid tijdens het sponsormonitoringproces wordt gewaarborgd. Alle interne monitoring en audits worden uitgevoerd door personeel dat ICH/GCP-getraind is en bekwaam is in monitoring volgens GCP-normen. Een gedocumenteerd monitoringlogboek en een audittrail worden gedurende de gehele duur van het onderzoek bijgehouden.

De Trial Manager zal in samenwerking met de Clinical Trials Unit toezicht houden op het opzetten en uitvoeren van onderzoeksprocedures op elke locatie. Alle brongegevens, onderzoeksdocumenten, medische notities zullen beschikbaar worden gesteld voor toezicht door de sponsor en eventuele externe audits en inspecties, zoals van toepassing door de MHRA of de Research Ethics Committee.

STUDY GOVERNANCE Trial Steering Committee (TSC): TSC zal bestaan ​​uit een onafhankelijke voorzitter, ten minste één andere onafhankelijke clinicus met expertise in het beheer van diabetes, de hoofdonderzoeker, belangrijke mede-onderzoekers en vertegenwoordigers van de Leicester Clinical Trials Unit. De studiestatistici kunnen indien nodig aanwezig zijn. Deze commissie zal verantwoordelijk zijn voor het algehele beheer van en toezicht op het onderzoek en zal voorafgaand aan de start een keer bijeenkomen en vervolgens elke 6 maanden, normaliter binnen 2 maanden na de Data Safety Monitoring Committee (DSMC) (hoewel aanvullende vergaderingen kunnen worden belegd door de hoofdonderzoeker of TSC- of DSMC-voorzitter) om protocolwijzigingen en voorstellen voor substudies te beoordelen en goed te keuren, rekruteringspercentages, protocolnaleving, retentie, naleving, veiligheidskwesties, geplande analyses en rapporten te beoordelen en te handelen op basis van aanbevelingen van de DSMC. Een kopie van de notulen van de vergadering wordt naar de Sponsor gestuurd.

Data Safety Monitoring Committee (DSMC): - DSMC zal bestaan ​​uit een onafhankelijke voorzitter, een onafhankelijke clinicus en een onafhankelijke statisticus. De hoofdonderzoeker of onderzoeksstatisticus kan door de DSMC-voorzitter worden uitgenodigd om aanwezig te zijn om specifieke input te leveren. De DSMC zal verantwoordelijk zijn voor de belangen en veiligheid van de deelnemers en zijn belangrijkste rol zal zijn om adviesaanbevelingen te doen aan de TSC, die zal rapporteren aan de sponsor. Daartoe zal de DSMC elke zes maanden veiligheidsgegevensbeoordelingen uitvoeren nadat de eerste 5 deelnemers zijn geworven, tenzij anders noodzakelijk wordt geacht. Daarnaast zal de DSMC analyseplannen beoordelen.

Project Management Committee (PMC): - PMC rapporteert aan de TSC en omvat de hoofdonderzoeker, andere senior onderzoekers en het dagelijkse projectmanagementteam. De groep zal, afhankelijk van de behoefte, maandelijks of tweemaandelijks bijeenkomen, face-to-face of via teleconferentie, om de details en logistiek van werving, retentie en vervolggegevensverzameling te bespreken.