喘息患者における抗 TSLP の効果 (UPSTREAM)

マンニトール試験は、臨床医が喘息を診断するためにますます使用されています。 必要な機器を最小限に抑えて幅広い設定で実行できるという点で、臨床上の利点があります。 マンニトールに対する気道過敏性 (AHR) は、好酸球性気道炎症および喘息コントロールの程度と相関し、増悪のリスクと吸入ステロイドへの反応を予測します。

喘息および間接的 AHR の被験者は、AHR のない喘息患者と比較して、マスト細胞によって特異的に発現されるメタロエキソペプチダーゼである上皮内カルボキシペプチダーゼ A3 (CPA3) のレベルが増加しています。 CPA3 は MCTC 表現型 (トリプターゼとキマーゼの両方を含むマスト細胞) に選択的に存在することが知られており、最近の研究では、CPA3 レベルの上昇が Th2 高好酸球性およびステロイド応答性喘息のマーカーを構成することも示唆されています。 興味深いことに、マスト細胞前駆体を TSLP で処理すると、CPA3 免疫染色が増加します。 気道上皮は、AHR で潜在的に重要なマスト細胞表現型をアップレギュレートし、好酸球性気道炎症も促進します。 研究者によって以前に公開されたデータは、喘息患者の粘膜下組織における MCTC の増加が、CPA3 および TSLP 発現の増加と関連していることを確認しています。

研究者らは、マンニトールに対する AHR に対する MEDI9929 の効果は、主にマスト細胞の機能の違いの結果である可能性が高いと推測しています。 喘息患者を MEDI9929 で治療すると、マスト細胞の活性化や好酸球性炎症に対する下流の影響がブロックされる可能性があり、吸入されたマンニトールに対する AHR が減少する可能性があります。

この研究の目的は、マンニトールに対する AHR が MEDI9929 に対する応答の適切なマーカーであるかどうかを調査することですが、MEDI9929 による治療後のマンニトールに対する AHR の減少が関連しているかどうかを含め、肺における MEDI9929 の抗炎症効果をよりよく理解することです。キマーゼ/CPA-3陽性マスト細胞の減少に。 研究者らは、MEDI9929 がプラセボと比較して、12 週間の治療後にマンニトールに対する反応 (PD15 の増加として測定) を低下させるという仮説を立てています。 さらに、気道上皮および粘膜下組織のキマーゼ/CPA-3 陽性マスト細胞の数は、マンニトールに対する AHR を有する被験者の MEDI9929 による 12 週間の治療後に減少すると仮定されています。

この試験は、潜在的なバイオマーカーと代替エンドポイントを研究する機会を提供するだけでなく、メカニズムレベルで MEDI9929 の抗炎症効果を特定する機会も提供します。

この研究は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。 これには、最大 2 週間の登録期間、12 週間の治療 (700mg MEDI9929 またはプラセボのいずれかの 3 回の IV 投与)、および 2 回目の気管支鏡検査後の 8 週間のフォローアップが含まれます。