Effekter af anti-TSLP hos patienter med astma (UPSTREAM)

Mannitol-testen bruges i stigende grad af klinikere til at diagnosticere astma. Det har kliniske fordele i form af at være gennemførligt i en lang række indstillinger med behov for et minimum af udstyr. Luftvejshyperrespons (AHR) over for mannitol korrelerer med eosinofil luftvejsinflammation og graden af ​​astmakontrol, forudsiger risikoen for forværring og respons på inhalerede steroider.

Personer med astma og indirekte AHR har øgede niveauer af intraepitelial carboxypeptidase A3 (CPA3), en metalloexopeptidase, der udtrykkes specifikt af mastceller, sammenlignet med astmatikere uden AHR. CPA3 er kendt for at være selektivt til stede i MCTC-fænotypen (mastceller, der indeholder både tryptase og chymase), og nyere undersøgelser tyder på, at øgede CPA3-niveauer også udgør en markør for en Th2-høj/eosinofil og steroid-responsiv astma. Interessant nok øger behandling af mastcelleprækursorer med TSLP CPA3-immunfarvning, hvilket tyder på, at TSLP frigivet af f.eks. luftvejsepitel opregulerer en mastcellefænotype, der er potentielt vigtig i AHR og også fremmer eosinofil luftvejsbetændelse. Tidligere offentliggjorte data fra efterforskerne bekræfter, at øget MCTC i submucosa hos personer med astma er forbundet med en øget CPA3- og TSLP-ekspression.

Efterforskerne spekulerer i, at effekten af ​​MEDI9929 på AHR til mannitol sandsynligvis primært er en konsekvens af funktionelle forskelle i mastceller. Behandling af personer med astma med MEDI9929 vil potentielt blokere nedstrøms effekter på mastcelleaktivering samt eosinofil inflammation, som kan reducere AHR til inhaleret mannitol.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om AHR til mannitol er en egnet markør for respons på MEDI9929, men også at forstå de antiinflammatoriske virkninger af MEDI9929 i lungerne, herunder om en reduceret AHR til mannitol efter behandling med MEDI9929 er relateret til en reduktion i chymase/CPA-3 positive mastceller. Efterforskerne antager, at MEDI9929 vil mindske responsen på mannitol (målt som en stigning i PD15) efter 12 ugers behandling sammenlignet med placebo. Det antages yderligere, at antallet af chymase/CPA-3 positive mastceller i luftvejsepitel og submucosa vil blive reduceret efter 12 ugers behandling med MEDI9929 hos forsøgspersoner med AHR til mannitol.

Dette forsøg giver mulighed for at studere potentielle biomarkører og surrogatendepunkter, men også for at identificere de antiinflammatoriske virkninger af MEDI9929 på et mekanistisk niveau.

Denne undersøgelse er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg. Det omfatter en tilmeldingsperiode på maksimalt 2 uger, 12 ugers behandling (tre IV doser af enten 700 mg MEDI9929 eller placebo) og 8 ugers opfølgning efter den anden bronkoskopi.