Efectos de Anti-TSLP en pacientes con asma (UPSTREAM)

Los médicos utilizan cada vez más la prueba del manitol para diagnosticar el asma. Tiene ventajas clínicas en términos de ser factible en una amplia gama de entornos con la necesidad de un mínimo de equipo. La hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR) al manitol se correlaciona con la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias y el grado de control del asma, predice el riesgo de exacerbación y la respuesta a los esteroides inhalados.

Los sujetos con asma y AHR indirecta tienen niveles elevados de carboxipeptidasa A3 intraepitelial (CPA3), una metaloexopeptidasa expresada específicamente por los mastocitos, en comparación con los asmáticos sin AHR. Se sabe que CPA3 está presente selectivamente en el fenotipo MCTC (mastocitos que contienen tanto triptasa como quimasa), y estudios recientes sugieren que los niveles elevados de CPA3 también constituyen un marcador de asma Th2 alta/eosinofílica y sensible a esteroides. Curiosamente, el tratamiento de precursores de mastocitos con TSLP aumenta la inmunotinción de CPA3, lo que sugiere que el TSLP liberado, p. el epitelio de las vías respiratorias regula al alza un fenotipo de mastocitos que es potencialmente importante en la AHR y también promueve la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. Los datos publicados anteriormente por los investigadores confirman que el aumento de MCTC en la submucosa de sujetos con asma se asocia con un aumento de la expresión de CPA3 y TSLP.

Los investigadores especulan que es probable que el efecto de MEDI9929 en AHR a manitol sea principalmente una consecuencia de las diferencias funcionales en los mastocitos. El tratamiento de sujetos con asma con MEDI9929 bloqueará potencialmente los efectos posteriores sobre la activación de los mastocitos, así como la inflamación eosinofílica, lo que puede reducir la AHR a manitol inhalado.

El propósito de este estudio es investigar si AHR a manitol es un marcador adecuado de respuesta a MEDI9929, pero también comprender mejor los efectos antiinflamatorios de MEDI9929 en los pulmones, incluso si una AHR reducida a manitol después del tratamiento con MEDI9929 está relacionada a una reducción de mastocitos positivos para quimasa/CPA-3. Los investigadores plantean la hipótesis de que MEDI9929 disminuirá la respuesta al manitol (medida como un aumento en PD15) después de 12 semanas de tratamiento en comparación con el placebo. Además, se plantea la hipótesis de que el número de mastocitos positivos para quimasa/CPA-3 en el epitelio y la submucosa de las vías respiratorias se reducirá después de 12 semanas de tratamiento con MEDI9929 en sujetos con AHR a manitol.

Este ensayo ofrece la oportunidad de estudiar biomarcadores potenciales y criterios de valoración sustitutos, pero también de identificar los efectos antiinflamatorios de MEDI9929 a nivel mecánico.

Este estudio es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Incluye un período de inscripción de un máximo de 2 semanas, 12 semanas de tratamiento (tres dosis IV de 700 mg de MEDI9929 o placebo) y 8 semanas de seguimiento después de la segunda broncoscopia.