Effekter av anti-TSLP hos pasienter med astma (UPSTREAM)

Mannitol-testen brukes i økende grad av klinikere for å diagnostisere astma. Det har kliniske fordeler når det gjelder å være gjennomførbart i et bredt spekter av miljøer med behov for et minimum av utstyr. Luftveishyperrespons (AHR) overfor mannitol korrelerer med eosinofil luftveisbetennelse og graden av astmakontroll, forutsier risikoen for forverring og respons på inhalerte steroider.

Personer med astma og indirekte AHR har økte nivåer av intraepitelial karboksypeptidase A3 (CPA3), en metalloeksopeptidase spesifikt uttrykt av mastceller, sammenlignet med astmatikere uten AHR. CPA3 er kjent for å være selektivt tilstede i MCTC-fenotypen (mastceller som inneholder både tryptase og chymase), og nyere studier tyder på at økte CPA3-nivåer også utgjør en markør for en Th2-høy/eosinofil og steroid-responsiv astma. Interessant nok øker behandling av mastcelleforløpere med TSLP CPA3-immunfarging, noe som tyder på at TSLP frigitt av f.eks. luftveisepitel oppregulerer en mastcellefenotype som er potensielt viktig i AHR og som også fremmer eosinofil luftveisbetennelse. Tidligere publiserte data fra etterforskerne bekrefter at økt MCTC i submucosa hos personer med astma er assosiert med økt CPA3- og TSLP-ekspresjon.

Etterforskerne spekulerer i at effekten av MEDI9929 på AHR til mannitol sannsynligvis først og fremst er en konsekvens av funksjonelle forskjeller i mastceller. Behandling av personer med astma med MEDI9929 vil potensielt blokkere nedstrømseffekter på mastcelleaktivering så vel som eosinofil betennelse, som kan redusere AHR til inhalert mannitol.

Hensikten med denne studien er å undersøke om AHR til mannitol er en egnet markør for respons på MEDI9929, men også å bedre forstå de betennelsesdempende effektene av MEDI9929 i lungene, inkludert om en redusert AHR til mannitol etter behandling med MEDI9929 er relatert. til en reduksjon i chymase/CPA-3 positive mastceller. Etterforskerne antar at MEDI9929 vil redusere responsen på mannitol (målt som en økning i PD15) etter 12 ukers behandling sammenlignet med placebo. Det er videre en hypotese om at antall chymase/CPA-3 positive mastceller i luftveisepitel og submucosa vil reduseres etter 12 ukers behandling med MEDI9929 hos personer med AHR til mannitol.

Denne studien gir muligheten til å studere potensielle biomarkører og surrogatendepunkter, men også å identifisere de antiinflammatoriske effektene av MEDI9929 på et mekanistisk nivå.

Denne studien er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Den inkluderer en registreringsperiode på maksimalt 2 uker, 12 ukers behandling (tre IV-doser på enten 700 mg MEDI9929 eller placebo) og 8 ukers oppfølging etter den andre bronkoskopien.