Effekter av anti-TSLP hos patienter med astma (UPSTREAM)

Mannitoltestet används alltmer av läkare för att diagnostisera astma. Det har kliniska fördelar när det gäller att vara genomförbart i ett brett spektrum av miljöer med behov av ett minimum av utrustning. Luftvägsöverkänslighet (AHR) för mannitol korrelerar med eosinofil luftvägsinflammation och graden av astmakontroll, förutsäger risken för exacerbation och svar på inhalerade steroider.

Patienter med astma och indirekt AHR har ökade nivåer av intraepitelial karboxipeptidas A3 (CPA3), ett metalloexopeptidas specifikt uttryckt av mastceller, jämfört med astmatiker utan AHR. CPA3 är känt för att vara selektivt närvarande i MCTC-fenotypen (mastceller som innehåller både tryptas och kymas), och nyare studier tyder på att ökade CPA3-nivåer också utgör en markör för en Th2-hög/eosinofil och steroidresponsiv astma. Intressant nog ökar behandling av mastcellprekursorer med TSLP CPA3-immunfärgning, vilket tyder på att TSLP frisatt av t.ex. luftvägsepitel uppreglerar en mastcellsfenotyp som är potentiellt viktig vid AHR och som även främjar eosinofil luftvägsinflammation. Tidigare publicerade data av utredarna bekräftar att ökad MCTC i submucosa hos patienter med astma är associerad med ett ökat CPA3- och TSLP-uttryck.

Utredarna spekulerar i att effekten av MEDI9929 på AHR till mannitol sannolikt främst är en konsekvens av funktionella skillnader i mastceller. Att behandla patienter med astma med MEDI9929 kommer potentiellt att blockera nedströms effekter på mastcellsaktivering såväl som eosinofil inflammation, vilket kan reducera AHR till inhalerad mannitol.

Syftet med denna studie är att undersöka om AHR mot mannitol är en lämplig markör för svar på MEDI9929, men också att bättre förstå de antiinflammatoriska effekterna av MEDI9929 i lungorna, inklusive om en reducerad AHR till mannitol efter behandling med MEDI9929 är relaterad till en minskning av kymas/CPA-3-positiva mastceller. Utredarna antar att MEDI9929 kommer att minska svaret på mannitol (mätt som en ökning av PD15) efter 12 veckors behandling jämfört med placebo. Det antas vidare att antalet kymas/CPA-3-positiva mastceller i luftvägsepitel och submucosa kommer att minska efter 12 veckors behandling med MEDI9929 hos patienter med AHR till mannitol.

Denna studie erbjuder möjligheten att studera potentiella biomarkörer och surrogat endpoints, men också att identifiera de antiinflammatoriska effekterna av MEDI9929 på en mekanistisk nivå.

Denna studie är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Den inkluderar en inskrivningsperiod på maximalt 2 veckor, 12 veckors behandling (tre IV-doser av antingen 700 mg MEDI9929 eller placebo) och 8 veckors uppföljning efter den andra bronkoskopin.