Az anti-TSLP hatása asztmás betegeknél (UPSTREAM)
Az anti-TSLP hatása a légúti túlérzékenységre és a hízósejt fenotípusra asztmában – A MEDI9929 randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálata
A vizsgálat célja annak meghatározása, hogy az anti-TSLP csökkenti-e a légúti túlérzékenységet azoknál asztmás betegeknél, akik már napi inhalációs kortikoszteroid kezelést kapnak.
A kutatók arra számítanak, hogy a légúti túlérzékenység csökkenni fog az anti-TSLP-kezelés után, és ez a tüdőben lévő hízósejtek típusának változása miatt következik be. Emellett a kutatók a tüdőből származó anyagban mért gyulladásos sejtek és mediátorok csökkenésére számítanak.
A résztvevők fele anti-TSLP-t (MEDI9929) kap a szokásos asztmakezelése mellett, míg a másik fele placebót kap a szokásos asztmakezelése mellett.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
A mannit tesztet egyre gyakrabban használják a klinikusok az asztma diagnosztizálására. Klinikai előnyei vannak abból a szempontból, hogy a legkülönbözőbb körülmények között megvalósítható minimális felszerelési igény mellett. A mannittal szembeni légúti túlérzékenység (AHR) korrelál az eozinofil légúti gyulladással és az asztma kontrolljának mértékével, előrejelzi az exacerbáció kockázatát és az inhalált szteroidokra adott választ.
Az asztmában és indirekt AHR-ben szenvedő betegeknél megnövekedett az intraepiteliális karboxipeptidáz A3 (CPA3), a hízósejtek által specifikusan expresszált metalloexopeptidáz szintje az AHR nélküli asztmásokhoz képest. A CPA3 szelektíven jelen van az MCTC fenotípusban (triptázt és kimázt egyaránt tartalmazó hízósejtek), és a legújabb tanulmányok arra utalnak, hogy a megnövekedett CPA3 szint a Th2-magas/eozinofil és szteroidokra reagáló asztma markere is. Érdekes módon a hízósejt-prekurzorok TSLP-vel történő kezelése növeli a CPA3 immunfestődést, ami arra utal, hogy a TSLP, amelyet pl. A légúti epitélium egy hízósejt-fenotípust szabályoz, amely potenciálisan fontos az AHR-ben, és elősegíti az eozinofil légúti gyulladást is. A kutatók által korábban publikált adatok megerősítik, hogy az asztmában szenvedő alanyok nyálkahártya alatti megnövekedett MCTC-értéke fokozott CPA3- és TSLP-expresszióval jár.
A kutatók azt feltételezik, hogy a MEDI9929 AHR-re gyakorolt hatása a mannitra valószínűleg elsősorban a hízósejtek funkcionális különbségeinek a következménye. Az asztmás betegek MEDI9929-cel történő kezelése potenciálisan blokkolja a hízósejtek aktiválódására gyakorolt downstream hatásokat, valamint az eozinofil gyulladást, ami csökkentheti az AHR-t inhalált mannitra.
Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja, vajon a mannitra adott AHR megfelelő markere-e a MEDI9929-re adott válaszre, valamint hogy jobban megértsük a MEDI9929 gyulladáscsökkentő hatásait a tüdőben, beleértve azt is, hogy a MEDI9929-kezelést követően a mannitra csökkent AHR összefüggésben áll-e. a kimáz/CPA-3 pozitív hízósejtek számának csökkenéséhez. A kutatók azt feltételezik, hogy a MEDI9929 csökkenti a mannitra adott választ (a PD15 növekedésében mérve) 12 hetes kezelés után a placebóhoz képest. Feltételezhető továbbá, hogy a kimáz/CPA-3 pozitív hízósejtek száma a légúti epitéliumban és a nyálkahártya alatti 12 hetes MEDI9929 kezelés után csökkenni fog az AHR-ben szenvedő alanyokban mannitra.
Ez a vizsgálat lehetőséget kínál a potenciális biomarkerek és helyettesítő végpontok tanulmányozására, valamint a MEDI9929 gyulladáscsökkentő hatásainak mechanikai szinten történő azonosítására is.
Ez a vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Ez magában foglal egy maximum 2 hetes beiratkozási időszakot, 12 hetes kezelést (három iv. adag 700 mg MEDI9929 vagy placebo) és 8 hetes követést a második bronchoszkópia után.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Copenhagen, Dánia, 2400
- Copenhagen University Hospital Bispebjerg
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Tájékozott írásbeli beleegyezés
- Életkor 18 és 75 év között, beleértve az 1. látogatás időpontját
- A testtömeg-index 18-40 kg/m2 (mindkettőt beleértve) és súlya ≥ 40 kg az 1. látogatáskor.
- A GINA (ginasthma.org) által meghatározott asztma diagnózisa.
- ICS (bármilyen dózisban) naponta legalább három hónapig az 1. látogatás előtt
- Stabil asztmakontroller kezelés ICS-sel (±LABA) legalább 4 hétig az 1. látogatás előtt
- FEV1 érték ≥ 70% az 1. látogatáskor
- ACQ-6 > 1 (részben szabályozott) az 1. látogatásnál
- PD15 a mannithoz <= 315 mg az 1. látogatáskor
- Az alanyoknak elfogadható inhalációs és spirometriás technikákat kell bemutatniuk a szűrés során (a vizsgálati helyszín személyzetének értékelése és véleménye szerint)
- Az alanyoknak ≥ 70%-os megfelelést kell bizonyítaniuk a szokásos asztmakontroller ICS±LABA-val a szűrés során (V1-V3).
Kizárási kritériumok:
- Jelenlegi dohányosok vagy olyan személyek, akiknek dohányzási múltja ≥ 10 csomagév. A 10-nél fiatalabb dohányosoknak legalább 6 hónapig abba kell hagyniuk a dohányzást, hogy jogosultak legyenek.
- Korábbi kórtörténet vagy kontrollálatlan egyidejű betegség bizonyítéka.
- Bármilyen kísérő légúti betegség, amely a vizsgáló és/vagy az orvosi monitor véleménye szerint megzavarja a vizsgálati készítmény értékelését vagy a vizsgálati alany biztonságosságának vagy vizsgálati eredményeinek értelmezését.
- Klinikailag releváns kóros leletek hematológiában vagy klinikai kémiában.
- Aktív májbetegség bizonyítéka.
- A rák története.
- Akut felső vagy alsó légúti fertőzések.
- Helminth parazita fertőzés.
- Ismert aktív tuberkulózis (TB) anamnézisében.
- Pozitív hepatitis B felületi antigén vagy hepatitis C vírus antitest szerológia.
- Pozitív humán immunhiány vírus (HIV) teszt.
- A vizsgálati készítmény bármely összetevőjével szembeni érzékenység anamnézisében.
- Bármilyen biológiai terápia során előforduló anafilaxiás anamnézis.
- Az anamnézisben dokumentált immunkomplex betegség (III. típusú túlérzékenységi reakciók) mAb beadásával kapcsolatban.
- Bármely ismert elsődleges immunhiányos rendellenesség anamnézisében.
- Orális kortikoszteroidok.
- 5-lipoxigenáz inhibitorok alkalmazása.
- Immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása.
- Terhes, szoptató vagy szoptató nőstények.
- Krónikus alkohol- vagy kábítószer-visszaélés anamnézisében.
- A Th2 citokin inhibitor szuplataszt átvétele
- Bármilyen élő vagy legyengített vakcina átvétele.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: MEDI9929
A MEDI9929 egy humán monoklonális antitest immunglobulin IgG2λ, amely a TSLP ellen irányul.
A MEDI9929 kötődik a humán TSLP-hez, és megakadályozza annak kölcsönhatását a thymus stroma limfopoietin receptorával (TSLPR).
|
MEDI9929 700 mg (összesen 3 adag, 4 hetes időközönként), intravénásan beadva
|
|
Placebo Comparator: Placebo
A hatóanyagon kívül a placebo egyébként azonos az IMP-vel.
|
Placebo (összesen 3 adag, 4 hetes időközönként), intravénásan beadva
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A légutak mannittal szembeni túlérzékenységének csökkenése a MEDI9929 kezelés hatására asztmás betegeknél
Időkeret: 12 hét
|
A PD15 változása mannitra (a FEV1 15%-os csökkentését kiváltó dózis, megduplázódó dózisokban kifejezve) a kiinduláskor és a csoportok közötti 12 hetes kezelési periódus után mérve.
|
12 hét
|
|
1. támogató elsődleges cél: A mannit teszt negatív a MEDI9929-kezelésre adott válaszként asztmás betegeknél
Időkeret: 12 hét
|
A mannit teszt negatív (PD15 > 635 mg) alanyok száma a csoportok közötti 12 hetes kezelési periódus után
|
12 hét
|
|
2. szupportív elsődleges cél: A légúti mannittal szembeni túlérzékenység csökkentése asztmás betegek MEDI9929-kezelésére válaszul
Időkeret: 12 hét
|
A PD15 változása mannitra a kiinduláskor és a 12 hetes kezelési időszak után mérve, lineáris interpolációval számított geometriai átlagban kifejezve, a kezelések közötti összehasonlításban.
|
12 hét
|
|
3. szupportív elsődleges cél: A légúti mannittal szembeni túlérzékenység csökkentése asztmás betegek MEDI9929-kezelésére adott válaszként
Időkeret: 12 hét
|
Az RDR (Response Dose Ratio) változása mannitra a kiinduláskor és a csoportok közötti 12 hetes kezelési időszak után mérve
|
12 hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Változás a kimáz/CPA-3 pozitív hízósejtek számában a MEDI9929 kezelést követően
Időkeret: 12 hét
|
Sejtszám (MCT, MCTC és MCCPA3) a légúti submucosában, a légúti hámban és a légúti simaizomban mérve a kiinduláskor és a csoportok közötti 12 hetes kezelési időszak után
|
12 hét
|
|
A légúti eozinofilek és neutrofilek százalékos arányának változása a köpetben MEDI9929-cel kezelt betegeknél a placebóhoz képest.
Időkeret: 12 hét
|
Az eozinofilek és neutrofilek százalékos aránya a köpetben a kiinduláskor és a 12 hetes kezelési időszak után mérve.
|
12 hét
|
|
A légúti eozinofilek és neutrofilek százalékos arányának változása a légúti submucosában MEDI9929-cel kezelt betegeknél a placebóhoz képest.
Időkeret: 12 hét
|
Az eozinofilek és neutrofilek százalékos aránya a légúti submucosában a kiinduláskor és a 12 hetes kezelési időszak után mérve.
|
12 hét
|
|
A légúti eozinofilek és neutrofilek számának változása a vérben MEDI9929-cel kezelt betegeknél a placebóhoz képest.
Időkeret: 12 hét
|
Az eozinofilek és neutrofilek száma a vérben, a kiinduláskor és a 12 hetes kezelési időszak után mérve.
|
12 hét
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A légúti mikrobiota diverzitásának változása MEDI9929-cel kezelt betegeknél a placebóhoz képest
Időkeret: 12 hét
|
A légúti mikrobióta diverzitása a 16S gén szekvenálásával mérve BAL-ban, az alapvonalon és a 12 hetes kezelési időszak után mérve
|
12 hét
|
|
Változás a légúti mikrobiotában MEDI9929-cel kezelt betegeknél a placebóhoz képest
Időkeret: 12 hét
|
A légúti mikrobióta relatív abundanciája a 16S gén szekvenálásával mérve BAL-ban, az alapvonalon és a 12 hetes kezelési időszak után mérve
|
12 hét
|
|
A MEDI9929 hatása a TSLP mRNS expressziójára
Időkeret: 12 hét
|
A TSLP mRNS expressziója a légúti submucosában, a légúti epitéliumban és a köpetben.
|
12 hét
|
|
A MEDI9929 hatása az IL-33 mRNS expressziójára
Időkeret: 12 hét
|
Az IL-33 mRNS expressziója a légúti submucosában, a légúti epitéliumban és a köpetben.
|
12 hét
|
|
A MEDI9929 hatása a TLR mRNS expressziójára
Időkeret: 12 hét
|
A TLR-ek mRNS expressziója a légúti submucosában, a légúti epitéliumban és a köpetben.
|
12 hét
|
|
A MEDI9929 hatása az IL-4 mRNS expressziójára
Időkeret: 12 hét
|
Az IL-4 mRNS expressziója a légúti submucosában, a légúti epitéliumban és a köpetben.
|
12 hét
|
|
A MEDI9929 hatása az IL-5 mRNS expressziójára
Időkeret: 12 hét
|
Az IL-5 mRNS expressziója a légúti submucosában, a légúti epitéliumban és a köpetben.
|
12 hét
|
|
A MEDI9929 hatása az IL-13 mRNS expressziójára
Időkeret: 12 hét
|
Az IL-13 mRNS expressziója a légúti submucosában, a légúti epitéliumban és a köpetben.
|
12 hét
|
|
A MEDI9929 hatása a frakcionált kilégzett nitrogén-oxid (FeNO) szintjére
Időkeret: 12 hét
|
FeNO szint (ppb) 12 hetes kezelés előtt és után a csoportok között
|
12 hét
|
|
A MEDI9929 hatása a mentőgyógyszerek használatára
Időkeret: 12 hét
|
A befújások száma/hét a kiinduláskor és a 12 hetes kezelési időszak után mérve
|
12 hét
|
|
Az ILC2-k gyakorisága a perifériás vérben a kezelés előtt és után
Időkeret: 12 hét
|
Az ILC2 száma a perifériás vérben a kiinduláskor és a csoportok közötti 12 hetes kezelési időszak után mérve
|
12 hét
|
|
Mellékhatások
Időkeret: 28 hétig
|
a jelentett nemkívánatos események száma a csoportok között
|
28 hétig
|
|
Változás az ACQ-ban
Időkeret: 12 hét
|
Az ACQ-pontszám a kiinduláskor és a csoportok közötti 12 hetes kezelési periódus után mérve
|
12 hét
|
|
A tüdőfunkció változása
Időkeret: 12 hét
|
FEV1 (post beta2) a kiinduláskor és a 12 hetes kezelési időszak után mérve
|
12 hét
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Celeste Porsbjerg, MD, PhD, Copehagen University Hospital Bispebjerg, Copenhagen, Denmark
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- ESR-15-10870
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .