Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Effecten van anti-TSLP bij patiënten met astma (UPSTREAM)

30 mei 2021 bijgewerkt door: Celeste Porsbjerg

Effecten van anti-TSLP op hyperreactiviteit van de luchtwegen en fenotype van mestcellen bij astma - een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van MEDI9929

Het doel van deze studie is om te bepalen of anti-TSLP de hyperreactiviteit van de luchtwegen zal verminderen bij patiënten met astma die al dagelijks worden behandeld met inhalatiecorticosteroïden.

De onderzoekers verwachten dat de hyperreactiviteit van de luchtwegen zal afnemen na behandeling met anti-TSLP, en dat dit gebeurt door een verandering in het type mestcellen in de longen. Ook verwachten de onderzoekers een afname van ontstekingscellen en mediatoren gemeten in materiaal uit de longen.

De helft van de deelnemers krijgt anti-TSLP (MEDI9929) bovenop hun reguliere astmabehandeling, terwijl de andere helft placebo krijgt bovenop hun reguliere astmabehandeling.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De mannitol-test wordt steeds vaker door clinici gebruikt om astma te diagnosticeren. Het heeft klinische voordelen in termen van haalbaarheid in een breed scala van omgevingen met de noodzaak van een minimum aan apparatuur. Hyperreactiviteit van de luchtwegen (AHR) op mannitol correleert met eosinofiele luchtwegontsteking en de mate van astmacontrole, voorspelt het risico op exacerbatie en respons op geïnhaleerde steroïden.

Proefpersonen met astma en indirecte AHR hebben verhoogde niveaus van intra-epitheliale carboxypeptidase A3 (CPA3), een metalloexopeptidase die specifiek tot expressie wordt gebracht door mestcellen, in vergelijking met astmapatiënten zonder AHR. Het is bekend dat CPA3 selectief aanwezig is in het MCTC-fenotype (mestcellen die zowel tryptase als chymase bevatten), en recente studies suggereren dat verhoogde CPA3-spiegels ook een marker vormen van een Th2-hoog/eosinofiel en op steroïden reagerend astma. Interessant is dat het behandelen van mestcelvoorlopers met TSLP de CPA3-immunokleuring verhoogt, wat suggereert dat TSLP vrijkomt door b.v. luchtwegepitheel reguleert een mestcelfenotype dat potentieel belangrijk is bij AHR en bevordert ook eosinofiele luchtwegontsteking. Eerder gepubliceerde gegevens van de onderzoekers bevestigen dat verhoogde MCTC in submucosa van proefpersonen met astma geassocieerd is met een verhoogde CPA3- en TSLP-expressie.

De onderzoekers speculeren dat het effect van MEDI9929 op AHR op mannitol waarschijnlijk in de eerste plaats een gevolg is van functionele verschillen in mestcellen. Het behandelen van proefpersonen met astma met MEDI9929 zal mogelijk de stroomafwaartse effecten op mestcelactivering en eosinofiele ontsteking blokkeren, wat AHR kan verminderen tot geïnhaleerd mannitol.

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of AHR voor mannitol een geschikte marker is voor respons op MEDI9929, maar ook om de ontstekingsremmende effecten van MEDI9929 in de longen beter te begrijpen, inclusief of een verminderde AHR voor mannitol na behandeling met MEDI9929 verband houdt met tot een vermindering van chymase/CPA-3-positieve mestcellen. De onderzoekers veronderstellen dat MEDI9929 de respons op mannitol zal verminderen (gemeten als een toename van PD15) na 12 weken behandeling in vergelijking met placebo. Verder wordt verondersteld dat het aantal chymase/CPA-3-positieve mestcellen in luchtwegepitheel en submucosa zal worden verminderd na 12 weken behandeling met MEDI9929 bij personen met AHR voor mannitol.

Deze proef biedt de mogelijkheid om potentiële biomarkers en surrogaateindpunten te bestuderen, maar ook om de ontstekingsremmende effecten van MEDI9929 op mechanistisch niveau te identificeren.

Deze studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Het omvat een inschrijvingsperiode van maximaal 2 weken, 12 weken behandeling (drie IV-doses van 700 mg MEDI9929 of placebo) en 8 weken follow-up na de tweede bronchoscopie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

40

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Denemarken
      • Copenhagen, Denemarken, 2400
        • Copenhagen University Hospital Bispebjerg

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 75 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming
  2. Leeftijd 18 tot en met 75, inclusief op het moment van bezoek 1
  3. Body mass index tussen 18-40 kg/m2 (beide inclusief) en gewicht ≥ 40 kg bij bezoek 1.
  4. Een diagnose van astma zoals gedefinieerd door GINA (ginasthma.org).
  5. Dagelijks ICS (in welke dosis dan ook) gedurende ten minste drie maanden voorafgaand aan Bezoek 1
  6. Een stabiel regime voor astmacontrole met ICS (±LABA) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan bezoek 1
  7. Een FEV1-waarde van ≥ 70% bij bezoek 1
  8. ACQ-6 > 1 (gedeeltelijk gecontroleerd) bij Bezoek 1
  9. PD15 naar mannitol <= 315 mg bij bezoek 1
  10. Proefpersonen moeten tijdens de screening aanvaardbare inhalator- en spirometrietechnieken demonstreren (zoals geëvalueerd en naar de mening van het personeel van de onderzoekslocatie)
  11. Proefpersonen moeten tijdens de screening (V1 tot V3) ≥ 70% naleving van de gebruikelijke astmacontroller ICS±LABA aantonen.

Uitsluitingscriteria:

  1. Huidige rokers of proefpersonen met een rookgeschiedenis van ≥ 10 pakjaren. Voormalige rokers met < 10 pakjaren moeten minstens 6 maanden gestopt zijn om in aanmerking te komen.
  2. Eerdere medische geschiedenis of bewijs van een ongecontroleerde bijkomende ziekte.
  3. Elke bijkomende luchtwegaandoening die naar de mening van de onderzoeker en/of medische monitor de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zal verstoren.
  4. Klinisch relevante abnormale bevindingen in hematologie of klinische chemie.
  5. Bewijs van actieve leverziekte.
  6. Geschiedenis van kanker.
  7. Acute bovenste of onderste luchtweginfecties.
  8. Helminth parasitaire infectie.
  9. Bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc).
  10. Positieve hepatitis B-oppervlakte-antigeen of hepatitis C-virus-antilichaamserologie.
  11. Een positieve test op het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
  12. Geschiedenis van gevoeligheid voor een component van het onderzoeksproduct.
  13. Geschiedenis van anafylaxie bij elke biologische therapie.
  14. Geschiedenis van gedocumenteerde immuuncomplexziekte (type III overgevoeligheidsreacties) op toediening van mAb.
  15. Geschiedenis van een bekende primaire immunodeficiëntiestoornis.
  16. Orale corticosteroïden.
  17. Gebruik van 5-lipoxygenaseremmers.
  18. Gebruik van immunosuppressiva.
  19. Zwangere, zogende of zogende vrouwen.
  20. Geschiedenis van chronisch alcohol- of drugsmisbruik.
  21. Ontvangst van de Th2-cytokineremmer suplatast
  22. Ontvangst van levende of verzwakte vaccins.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: MEDI9929
MEDI9929 is een humaan monoklonaal antilichaam immunoglobuline IgG2λ gericht tegen TSLP. MEDI9929 bindt zich aan humaan TSLP en voorkomt de interactie ervan met thymische stromale lymfopoëtinereceptor (TSLPR).
Geneesmiddel: MEDI9929
MEDI9929 700 mg (3 doses in totaal, intervallen van 4 weken), intraveneus toegediend
Placebo-vergelijker: Placebo
Afgezien van de werkzame stof is de placebo verder identiek aan IMP.
Geneesmiddel: Placebo
Placebo (3 doses in totaal, intervallen van 4 weken), intraveneus toegediend

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Afname van hyperreactiviteit van de luchtwegen op mannitol als reactie op behandeling met MEDI9929 bij patiënten met astma
Tijdsspanne: 12 weken
Verandering in PD15 naar mannitol (opwekkende dosis voor 15% verlaging van FEV1, uitgedrukt als verdubbeling van doses) gemeten bij baseline en na de behandelingsperiode van 12 weken tussen de groepen.
12 weken
Ondersteunende primaire doelstelling 1: Mannitol-test negatief als reactie op behandeling met MEDI9929 bij patiënten met astma
Tijdsspanne: 12 weken
Aantal proefpersonen met mannitol-negatief (PD15 > 635 mg) na een behandelperiode van 12 weken tussen groepen
12 weken
Ondersteunend primair doel 2: Afname van hyperreactiviteit van de luchtwegen op mannitol als reactie op behandeling met MEDI9929 bij patiënten met astma
Tijdsspanne: 12 weken
De verandering in PD15 in mannitol gemeten bij baseline en na de behandelingsperiode van 12 weken, uitgedrukt als geometrisch gemiddelde berekend door lineaire interpolatie, vergeleken tussen behandelingen.
12 weken
Ondersteunend primair doel 3: Afname van hyperreactiviteit van de luchtwegen op mannitol als reactie op behandeling met MEDI9929 bij patiënten met astma
Tijdsspanne: 12 weken
Verandering in RDR (Response Dose Ratio) op mannitol gemeten bij aanvang en na de behandelingsperiode van 12 weken tussen groepen
12 weken

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in het aantal Chymase/CPA-3-positieve mestcellen na behandeling met MEDI9929
Tijdsspanne: 12 weken
Aantal cellen (MCT, MCTC en MCCPA3) in de submucosa van de luchtwegen, het epitheel van de luchtwegen en de gladde spieren van de luchtwegen, gemeten bij baseline en na de behandelperiode van 12 weken tussen de groepen
12 weken
Veranderingen in het percentage eosinofielen en neutrofielen in de luchtwegen in het sputum bij patiënten behandeld met MEDI9929 in vergelijking met placebo.
Tijdsspanne: 12 weken
Percentage eosinofielen en neutrofielen in sputum gemeten bij aanvang en na de behandelingsperiode van 12 weken.
12 weken
Veranderingen in het percentage luchtweg-eosinofielen en neutrofielen in de submucosa van de luchtwegen bij patiënten behandeld met MEDI9929 in vergelijking met placebo.
Tijdsspanne: 12 weken
Percentage eosinofielen en neutrofielen in de submucosa van de luchtwegen, gemeten bij baseline en na de behandelingsperiode van 12 weken.
12 weken
Veranderingen in het aantal luchtweg-eosinofielen en neutrofielen in het bloed bij patiënten behandeld met MEDI9929 in vergelijking met placebo.
Tijdsspanne: 12 weken
Aantal eosinofielen en neutrofielen in het bloed, gemeten bij baseline en na de behandelingsperiode van 12 weken.
12 weken

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in diversiteit in luchtwegmicrobiota bij patiënten behandeld met MEDI9929 in vergelijking met placebo
Tijdsspanne: 12 weken
Diversiteit van luchtwegmicrobiota zoals gemeten door 16S-gensequencing in BAL gemeten bij aanvang en na de behandelingsperiode van 12 weken
12 weken
Verandering in luchtwegmicrobiota bij patiënten behandeld met MEDI9929 in vergelijking met placebo
Tijdsspanne: 12 weken
Relatieve hoeveelheden luchtwegmicrobiota zoals gemeten door 16S-gensequencing in BAL gemeten bij baseline en na de behandelingsperiode van 12 weken
12 weken
Het effect van MEDI9929 op TSLP-mRNA-expressie
Tijdsspanne: 12 weken
mRNA-expressie van TSLP in submucosa van de luchtwegen, luchtwegepitheel en sputum.
12 weken
Het effect van MEDI9929 op IL-33 mRNA-expressie
Tijdsspanne: 12 weken
mRNA-expressie van IL-33 in submucosa van de luchtwegen, luchtwegepitheel en sputum.
12 weken
Het effect van MEDI9929 op mRNA-expressie van TLR's
Tijdsspanne: 12 weken
mRNA-expressie van TLR's in submucosa van de luchtwegen, luchtwegepitheel en sputum.
12 weken
Het effect van MEDI9929 op IL-4 mRNA-expressie
Tijdsspanne: 12 weken
mRNA-expressie van IL-4 in submucosa van de luchtwegen, luchtwegepitheel en sputum.
12 weken
Het effect van MEDI9929 op IL-5 mRNA-expressie
Tijdsspanne: 12 weken
mRNA-expressie van IL-5 in submucosa van de luchtwegen, luchtwegepitheel en sputum.
12 weken
Het effect van MEDI9929 op IL-13 mRNA-expressie
Tijdsspanne: 12 weken
mRNA-expressie van IL-13 in submucosa van de luchtwegen, luchtwegepitheel en sputum.
12 weken
Het effect van MEDI9929 op het niveau van fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO)
Tijdsspanne: 12 weken
Niveau van FeNO (ppb) voor en na 12 weken behandeling tussen groepen
12 weken
Het effect van MEDI9929 op het gebruik van noodmedicatie
Tijdsspanne: 12 weken
Aantal pufjes/week gemeten bij aanvang en na de behandelingsperiode van 12 weken
12 weken
Frequentie van ILC2's in perifeer bloed voor en na de behandeling
Tijdsspanne: 12 weken
Aantal ILC2 in perifeer bloed gemeten bij baseline en na de behandelingsperiode van 12 weken tussen groepen
12 weken
Bijwerkingen
Tijdsspanne: tot 28 weken
aantal gemelde bijwerkingen tussen groepen
tot 28 weken
Verandering in ACQ
Tijdsspanne: 12 weken
ACQ-score gemeten bij aanvang en na de behandelingsperiode van 12 weken tussen groepen
12 weken
Verandering in longfunctie
Tijdsspanne: 12 weken
FEV1 (post bèta2) gemeten bij baseline en na de behandelperiode van 12 weken
12 weken

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Celeste Porsbjerg

Medewerkers

Lund University
University of Copenhagen
University of Newcastle, Australia

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Celeste Porsbjerg, MD, PhD, Copehagen University Hospital Bispebjerg, Copenhagen, Denmark

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 augustus 2016

Primaire voltooiing (Werkelijk)

7 augustus 2019

Studie voltooiing (Werkelijk)

7 oktober 2019

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

5 februari 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

26 februari 2016

Eerst geplaatst (Schatting)

3 maart 2016

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

2 juni 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

30 mei 2021

Laatst geverifieerd

1 mei 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • ESR-15-10870

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren