Anti-TSLP:n vaikutukset astmapotilailla (UPSTREAM)
Anti-TSLP:n vaikutukset hengitysteiden yliherkkyyteen ja syöttösolufenotyyppiin astmassa – satunnaistettu kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu MEDI9929-tutkimus
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, vähentääkö anti-TSLP hengitysteiden yliherkkyyttä astmapotilailla, jotka saavat jo päivittäistä hoitoa inhaloitavilla kortikosteroideilla.
Tutkijat odottavat, että hengitysteiden yliherkkyys vähenee anti-TSLP-hoidon jälkeen ja että tämä tapahtuu keuhkoissa olevien syöttösolujen tyypin muutoksen vuoksi. Tutkijat odottavat myös tulehdussolujen ja välittäjien määrän vähenevän keuhkoista peräisin olevassa materiaalissa.
Puolet osallistujista saa anti-TSLP:tä (MEDI9929) tavanomaisen astmahoidon lisäksi, kun taas toinen puoli saa lumelääkettä tavanomaisen astmahoidon lisäksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Kliinikot käyttävät yhä useammin mannitolitestiä astman diagnosointiin. Sillä on kliinisiä etuja, koska se on toteutettavissa useissa eri olosuhteissa ja vaatii mahdollisimman vähän laitteita. Hengitysteiden hyperresponsiivisuus (AHR) mannitolille korreloi eosinofiilisen hengitystietulehduksen ja astman hallinnan asteen kanssa, ennustaa pahenemisriskin ja vasteen inhaloitaville steroideille.
Potilailla, joilla on astma ja epäsuora AHR, on kohonneet intraepiteliaalisen karboksipeptidaasi A3:n (CPA3), syöttösolujen spesifisesti ekspressoiman metalloeksopeptidaasin tasot verrattuna astmaatikoihin, joilla ei ole AHR:ää. CPA3:n tiedetään olevan selektiivisesti läsnä MCTC-fenotyypissä (syöttösolut sisältävät sekä tryptaasin että kymaasin), ja viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että kohonneet CPA3-tasot ovat myös merkki Th2-korkeasta/eosinofiilisesta ja steroideihin reagoivasta astmasta. Mielenkiintoista on, että syöttösoluprekursorien käsitteleminen TSLP:llä lisää CPA3-immunovärjäytymistä, mikä viittaa siihen, että TSLP:tä vapauttaa mm. hengitysteiden epiteeli säätelee syöttösolufenotyyppiä, joka on mahdollisesti tärkeä AHR:ssä ja edistää myös eosinofiilistä hengitysteiden tulehdusta. Aiemmat tutkijoiden julkaisemat tiedot vahvistavat, että astmaa sairastavien koehenkilöiden limakalvonalaisen kohonnut MCTC liittyy lisääntyneeseen CPA3- ja TSLP-ilmentymiseen.
Tutkijat spekuloivat, että MEDI9929:n vaikutus AHR:ään mannitoliin on todennäköisesti ensisijaisesti seurausta syöttösolujen toiminnallisista eroista. Astmapotilaiden hoito MEDI9929:llä saattaa estää syöttösolujen aktivaatioon kohdistuvat vaikutukset sekä eosinofiilisen tulehduksen, mikä voi vähentää AHR:ää hengitetyksi mannitoliksi.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia, onko mannitolin aiheuttama AHR sopiva MEDI9929-vasteen merkki, mutta myös ymmärtää paremmin MEDI9929:n tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia keuhkoissa, mukaan lukien se, liittyykö AHR:n alentumiseen mannitoliin MEDI9929-hoidon jälkeen. kymaasi/CPA-3-positiivisten syöttösolujen vähenemiseen. Tutkijat olettavat, että MEDI9929 vähentää vastetta mannitolille (mitataan PD15:n kasvuna) 12 viikon hoidon jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna. Lisäksi oletetaan, että kymaasi/CPA-3-positiivisten syöttösolujen lukumäärä hengitysteiden epiteelissä ja submukoosissa vähenee 12 viikon MEDI9929-hoidon jälkeen mannitolia sairastavilla koehenkilöillä.
Tämä tutkimus tarjoaa mahdollisuuden tutkia mahdollisia biomarkkereita ja korvaavia päätepisteitä, mutta myös tunnistaa MEDI9929:n tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia mekaanisella tasolla.
Tämä tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Se sisältää enintään 2 viikon mittaisen ilmoittautumisajan, 12 viikon hoidon (kolme IV annosta joko 700 mg MEDI9929 tai lumelääke) ja 8 viikon seurannan toisen bronkoskopian jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Copenhagen, Tanska, 2400
- Copenhagen University Hospital Bispebjerg
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kirjallinen tietoinen suostumus
- Ikä 18-75, vierailun 1 aikaan mukaan lukien
- Painoindeksi 18-40 kg/m2 (molemmat mukaan lukien) ja paino ≥ 40 kg vierailulla 1.
- GINA:n (ginasthma.org) määrittelemä astmadiagnoosi.
- ICS (millä tahansa annoksella) päivittäin vähintään kolmen kuukauden ajan ennen käyntiä 1
- Stabiili astman hallintaohjelma ICS:llä (±LABA) vähintään 4 viikkoa ennen käyntiä 1
- FEV1-arvo ≥ 70 % käynnillä 1
- ACQ-6 > 1 (osittain hallittu) vierailulla 1
- PD15 mannitoliksi <= 315 mg käynnillä 1
- Tutkittavien on osoitettava hyväksyttävät inhalaattori- ja spirometriatekniikat seulonnan aikana (arvioitujen ja tutkimuspaikan henkilökunnan mielipiteiden mukaan)
- Koehenkilöiden on osoitettava ≥ 70 %:n noudattaminen tavallisen astmakontrolleri ICS±LABA:n kanssa seulonnan aikana (V1 - V3).
Poissulkemiskriteerit:
- Nykyiset tupakoitsijat tai henkilöt, joiden tupakointihistoria on ≥ 10 pakkausvuotta. Entisten tupakoitsijoiden, jotka ovat olleet alle 10 pakkausvuotta, on täytynyt lopettaa tupakointi vähintään kuudeksi kuukaudeksi.
- Aiempi sairaushistoria tai näyttöä hallitsemattomasta sairaudesta.
- Mikä tahansa samanaikainen hengitystiesairaus, joka tutkijan ja/tai lääkärin näkemyksen mukaan häiritsee tutkimustuotteen arviointia tai tutkittavan turvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.
- Kliinisesti merkitykselliset epänormaalit löydökset hematologiassa tai kliinisessä kemiassa.
- Todisteet aktiivisesta maksasairaudesta.
- Syövän historia.
- Akuutit ylempien tai alempien hengitysteiden infektiot.
- Helmintin loisinfektio.
- Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB).
- Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni tai hepatiitti C -viruksen vasta-aineserologia.
- Positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) testi.
- Aiempi herkkyys jollekin tutkimustuotteen aineosalle.
- Anafylaksia historiassa mihin tahansa biologiseen hoitoon.
- Anamneesissa dokumentoitu immuunikompleksisairaus (tyypin III yliherkkyysreaktiot) mAb:n antamisen yhteydessä.
- Aiempi tiedossa oleva primaarinen immuunipuutoshäiriö.
- Oraaliset kortikosteroidit.
- 5-lipoksigenaasin estäjien käyttö.
- Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö.
- Raskaana oleville, imettäville tai imettäville naisille.
- Krooninen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö historiassa.
- Th2-sytokiini-inhibiittorin suplatastin vastaanotto
- Kaikkien elävien tai heikennettyjen rokotteiden vastaanotto.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: MEDI9929
MEDI9929 on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine-immunoglobuliini IgG2λ, joka on suunnattu TSLP:tä vastaan.
MEDI9929 sitoutuu ihmisen TSLP:hen ja estää sen vuorovaikutuksen kateenkorvan lymfopoietiinireseptorin (TSLPR) kanssa.
|
MEDI9929 700 mg (yhteensä 3 annosta, 4 viikon välein), laskimoon
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Vaikuttavaa ainetta lukuun ottamatta lumelääke on muuten identtinen IMP:n kanssa.
|
Plasebo (yhteensä 3 annosta, 4 viikon välein), annettuna laskimoon
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hengitysteiden yliherkkyyden lasku mannitolille vasteena MEDI9929-hoidolle astmapotilailla
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
PD15:n muutos mannitoliksi (provosoi annos FEV1:n 15 %:n laskuun, ilmaistuna kaksinkertaistuvina annoksina) mitattuna lähtötilanteessa ja ryhmien välisen 12 viikon hoitojakson jälkeen.
|
12 viikkoa
|
|
Tukeva ensisijainen tavoite 1: Mannitolitesti negatiivinen vasteena MEDI9929-hoidolle astmapotilailla
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Mannitolitestin negatiivisten (PD15 > 635 mg) koehenkilöiden lukumäärä ryhmien välisen 12 viikon hoitojakson jälkeen
|
12 viikkoa
|
|
Tukeva ensisijainen tavoite 2: hengitysteiden yliherkkyyden vähentäminen mannitolille vasteena MEDI9929-hoidolle astmapotilailla
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
PD15:n muutos mannitoliksi mitattuna lähtötilanteessa ja 12 viikon hoitojakson jälkeen, ilmaistuna geometrisena keskiarvona laskettuna lineaarisella interpoloinnilla, verrattuna hoitojen välillä.
|
12 viikkoa
|
|
Tukeva ensisijainen tavoite 3: hengitysteiden yliherkkyyden vähentäminen mannitolille vasteena MEDI9929-hoidolle astmapotilailla
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Muutos RDR:ssä (Response Dose Ratio) mannitoliin mitattuna lähtötilanteessa ja ryhmien välisen 12 viikon hoitojakson jälkeen
|
12 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos Chymase/CPA-3-positiivisten syöttösolujen lukumäärässä MEDI9929-hoidon jälkeen
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Solumäärä (MCT, MCTC ja MCCPA3) hengitysteiden submukoosissa, hengitysteiden epiteelissä ja hengitysteiden sileässä lihaksessa mitattuna lähtötilanteessa ja ryhmien välisen 12 viikon hoitojakson jälkeen
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset hengitysteiden eosinofiilien ja neutrofiilien prosenttiosuudessa ysköksessä MEDI9929:llä hoidetuilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna.
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Eosinofiilien ja neutrofiilien prosenttiosuus ysköksessä mitattuna lähtötilanteessa ja 12 viikon hoitojakson jälkeen.
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset hengitysteiden eosinofiilien ja neutrofiilien prosenttiosuudessa hengitysteiden submukoosissa MEDI9929:llä hoidetuilla potilailla verrattuna lumelääkkeeseen.
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Eosinofiilien ja neutrofiilien prosenttiosuus hengitysteiden submukoosissa mitattuna lähtötilanteessa ja 12 viikon hoitojakson jälkeen.
|
12 viikkoa
|
|
Muutokset hengitysteiden eosinofiilien ja neutrofiilien määrässä veressä MEDI9929:llä hoidetuilla potilailla verrattuna lumelääkkeeseen.
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Eosinofiilien ja neutrofiilien määrä veressä mitattuna lähtötilanteessa ja 12 viikon hoitojakson jälkeen.
|
12 viikkoa
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos hengitysteiden mikrobiotassa MEDI9929:llä hoidetuilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Hengitysteiden mikrobiston monimuotoisuus mitattuna 16S-geenin sekvensoinnilla BAL:ssa mitattuna lähtötilanteessa ja 12 viikon hoitojakson jälkeen
|
12 viikkoa
|
|
Muutos hengitysteiden mikrobiotassa MEDI9929:llä hoidetuilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Hengitysteiden mikrobiotan suhteellinen runsaus mitattuna 16S-geenin sekvensoinnilla BAL:ssa mitattuna lähtötilanteessa ja 12 viikon hoitojakson jälkeen
|
12 viikkoa
|
|
MEDI9929:n vaikutus TSLP-mRNA-ilmentymiseen
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
TSLP:n mRNA-ilmentyminen hengitysteiden submukoosissa, hengitysteiden epiteelissä ja ysköksessä.
|
12 viikkoa
|
|
MEDI9929:n vaikutus IL-33:n mRNA:n ilmentymiseen
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
IL-33:n mRNA-ilmentyminen hengitysteiden submukoosissa, hengitysteiden epiteelissä ja ysköksessä.
|
12 viikkoa
|
|
MEDI9929:n vaikutus TLR:n mRNA-ilmentymiseen
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
TLR:ien mRNA-ilmentyminen hengitysteiden submukoosissa, hengitysteiden epiteelissä ja ysköksessä.
|
12 viikkoa
|
|
MEDI9929:n vaikutus IL-4-mRNA-ilmentymiseen
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
IL-4:n mRNA-ilmentyminen hengitysteiden submukoosissa, hengitysteiden epiteelissä ja ysköksessä.
|
12 viikkoa
|
|
MEDI9929:n vaikutus IL-5-mRNA-ilmentymiseen
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
IL-5:n mRNA-ilmentyminen hengitysteiden submukoosissa, hengitysteiden epiteelissä ja ysköksessä.
|
12 viikkoa
|
|
MEDI9929:n vaikutus IL-13-mRNA-ilmentymiseen
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
IL-13:n mRNA-ilmentyminen hengitysteiden submukoosissa, hengitysteiden epiteelissä ja ysköksessä.
|
12 viikkoa
|
|
MEDI9929:n vaikutus uloshengitetyn typpioksidin (FeNO) tasoon
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
FeNO-taso (ppb) ennen ja jälkeen 12 viikon hoidon ryhmien välillä
|
12 viikkoa
|
|
MEDI9929:n vaikutus pelastuslääkkeiden käyttöön
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Suihkutusten lukumäärä/viikko mitattuna lähtötilanteessa ja 12 viikon hoitojakson jälkeen
|
12 viikkoa
|
|
ILC2:n esiintymistiheys ääreisveressä ennen ja jälkeen hoidon
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
ILC2:n määrä ääreisveressä mitattuna lähtötilanteessa ja ryhmien välisen 12 viikon hoitojakson jälkeen
|
12 viikkoa
|
|
Vastoinkäymiset
Aikaikkuna: jopa 28 viikkoa
|
raportoitujen haittatapahtumien määrä ryhmien välillä
|
jopa 28 viikkoa
|
|
Muutos ACQ:ssa
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
ACQ-pisteet mitattiin lähtötilanteessa ja ryhmien välisen 12 viikon hoitojakson jälkeen
|
12 viikkoa
|
|
Muutos keuhkojen toiminnassa
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
FEV1 (beeta2:n jälkeinen) mitattiin lähtötilanteessa ja 12 viikon hoitojakson jälkeen
|
12 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Celeste Porsbjerg, MD, PhD, Copehagen University Hospital Bispebjerg, Copenhagen, Denmark
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ESR-15-10870
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .