Effetti dell'anti-TSLP nei pazienti con asma (UPSTREAM)

Il test del mannitolo è sempre più utilizzato dai medici per diagnosticare l'asma. Presenta vantaggi clinici in termini di fattibilità in un'ampia gamma di impostazioni con la necessità di un minimo di attrezzature. L'iperreattività delle vie aeree (AHR) al mannitolo è correlata all'infiammazione eosinofila delle vie aeree e al grado di controllo dell'asma, predice il rischio di esacerbazione e la risposta agli steroidi per via inalatoria.

I soggetti con asma e AHR indiretto hanno livelli aumentati di carbossipeptidasi A3 intraepiteliale (CPA3), una metalloesopeptidasi espressa specificamente dai mastociti, rispetto agli asmatici senza AHR. È noto che CPA3 è selettivamente presente nel fenotipo MCTC (mastociti contenenti sia triptasi che chimasi) e studi recenti suggeriscono che l'aumento dei livelli di CPA3 costituisce anche un marker di un'asma Th2 alta/eosinofila e che risponde agli steroidi. È interessante notare che il trattamento dei precursori dei mastociti con TSLP aumenta l'immunocolorazione CPA3, suggerendo che il TSLP rilasciato ad es. l'epitelio delle vie aeree regola un fenotipo dei mastociti che è potenzialmente importante nell'AHR e promuove anche l'infiammazione eosinofila delle vie aeree. I dati precedentemente pubblicati dai ricercatori confermano che l'aumento dell'MCTC nella sottomucosa dei soggetti con asma è associato a un aumento dell'espressione di CPA3 e TSLP.

I ricercatori ipotizzano che l'effetto di MEDI9929 sull'AHR al mannitolo sia probabilmente principalmente una conseguenza delle differenze funzionali nei mastociti. Il trattamento di soggetti con asma con MEDI9929 bloccherà potenzialmente gli effetti a valle sull'attivazione dei mastociti e l'infiammazione eosinofila, che può ridurre l'AHR a mannitolo inalato.

Lo scopo di questo studio è indagare se l'AHR al mannitolo sia un marker adatto di risposta a MEDI9929, ma anche per comprendere meglio gli effetti antinfiammatori di MEDI9929 nei polmoni, incluso se un AHR ridotto al mannitolo dopo il trattamento con MEDI9929 sia correlato ad una riduzione dei mastociti chimasi/CPA-3 positivi. I ricercatori ipotizzano che MEDI9929 ridurrà la risposta al mannitolo (misurata come aumento del PD15) dopo 12 settimane di trattamento rispetto al placebo. Si ipotizza inoltre che il numero di mastociti positivi per chimasi/CPA-3 nell'epitelio delle vie aeree e nella sottomucosa sarà ridotto dopo 12 settimane di trattamento con MEDI9929 in soggetti con AHR al mannitolo.

Questo studio offre l'opportunità di studiare potenziali biomarcatori ed endpoint surrogati, ma anche di identificare gli effetti antinfiammatori di MEDI9929 a livello meccanicistico.

Questo studio è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Comprende un periodo di iscrizione di massimo 2 settimane, 12 settimane di trattamento (tre dosi EV di 700 mg di MEDI9929 o placebo) e 8 settimane di follow-up dopo la seconda broncoscopia.