Auswirkungen von Anti-TSLP bei Patienten mit Asthma (UPSTREAM)

Der Mannitol-Test wird zunehmend von Ärzten zur Diagnose von Asthma eingesetzt. Es hat klinische Vorteile, da es in einer Vielzahl von Umgebungen mit einem Minimum an Ausrüstung durchführbar ist. Die Hyperreagibilität der Atemwege (AHR) auf Mannit korreliert mit der eosinophilen Atemwegsentzündung und dem Grad der Asthmakontrolle, sagt das Risiko einer Exazerbation und das Ansprechen auf inhalierte Steroide voraus.

Patienten mit Asthma und indirekter AHR haben im Vergleich zu Asthmatikern ohne AHR erhöhte Werte der intraepithelialen Carboxypeptidase A3 (CPA3), einer Metalloexopeptidase, die spezifisch von Mastzellen exprimiert wird. Es ist bekannt, dass CPA3 selektiv im MCTC-Phänotyp (Mastzellen, die sowohl Tryptase als auch Chymase enthalten) vorhanden ist, und neuere Studien deuten darauf hin, dass erhöhte CPA3-Spiegel auch einen Marker für ein Th2-hohes/eosinophiles und auf Steroide ansprechendes Asthma darstellen. Interessanterweise erhöht die Behandlung von Mastzellvorläufern mit TSLP die CPA3-Immunfärbung, was darauf hindeutet, dass TSLP, das z. Atemwegsepithel einen Mastzellen-Phänotyp hochregulieren, der bei AHR potenziell wichtig ist und auch eine eosinophile Atemwegsentzündung fördert. Früher veröffentlichte Daten der Forscher bestätigen, dass erhöhte MCTC in der Submukosa von Patienten mit Asthma mit einer erhöhten CPA3- und TSLP-Expression verbunden sind.

Die Forscher spekulieren, dass die Wirkung von MEDI9929 auf AHR zu Mannit wahrscheinlich hauptsächlich eine Folge funktioneller Unterschiede in Mastzellen ist. Die Behandlung von Patienten mit Asthma mit MEDI9929 blockiert möglicherweise nachgelagerte Wirkungen auf die Mastzellaktivierung sowie eosinophile Entzündungen, die AHR auf inhaliertes Mannitol reduzieren können.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, zu untersuchen, ob AHR gegenüber Mannitol ein geeigneter Marker für das Ansprechen auf MEDI9929 ist, aber auch um die entzündungshemmenden Wirkungen von MEDI9929 in der Lunge besser zu verstehen, einschließlich der Frage, ob eine reduzierte AHR gegenüber Mannitol nach der Behandlung mit MEDI9929 damit zusammenhängt zu einer Reduktion von Chymase/CPA-3-positiven Mastzellen. Die Forscher gehen davon aus, dass MEDI9929 das Ansprechen auf Mannitol (gemessen als Anstieg von PD15) nach 12-wöchiger Behandlung im Vergleich zu Placebo verringert. Es wird ferner die Hypothese aufgestellt, dass die Zahl der Chymase/CPA-3-positiven Mastzellen im Epithel der Atemwege und der Submukosa nach 12-wöchiger Behandlung mit MEDI9929 bei Patienten mit AHR gegen Mannitol reduziert sein wird.

Diese Studie bietet die Möglichkeit, potenzielle Biomarker und Ersatzendpunkte zu untersuchen, aber auch die entzündungshemmenden Wirkungen von MEDI9929 auf mechanistischer Ebene zu identifizieren.

Diese Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie. Es umfasst einen Aufnahmezeitraum von maximal 2 Wochen, 12 Wochen Behandlung (drei IV-Dosen von entweder 700 mg MEDI9929 oder Placebo) und 8 Wochen Nachsorge nach der zweiten Bronchoskopie.