Účinky anti-TSLP u pacientů s astmatem (UPSTREAM)

Manitolový test je stále častěji používán klinickými lékaři k diagnostice astmatu. Má klinické výhody, pokud jde o to, že je proveditelné v široké škále nastavení s potřebou minimálního vybavení. Hyperresponzivita dýchacích cest (AHR) na mannitol koreluje s eozinofilním zánětem dýchacích cest a stupněm kontroly astmatu, předpovídá riziko exacerbace a odpověď na inhalační steroidy.

Subjekty s astmatem a nepřímou AHR mají zvýšené hladiny intraepiteliální karboxypeptidázy A3 (CPA3), metaloexopeptidázy specificky exprimované žírnými buňkami, ve srovnání s astmatiky bez AHR. Je známo, že CPA3 je selektivně přítomen ve fenotypu MCTC (žírné buňky obsahující jak tryptázu, tak chymázu) a nedávné studie naznačují, že zvýšené hladiny CPA3 také představují marker astmatu s vysokým obsahem Th2/eozinofilů a astmatu reagujícího na steroidy. Je zajímavé, že ošetření prekurzorů žírných buněk pomocí TSLP zvyšuje imunobarvení CPA3, což naznačuje, že TSLP uvolněný např. epitel dýchacích cest up-reguluje fenotyp žírných buněk, který je potenciálně důležitý u AHR a také podporuje eozinofilní zánět dýchacích cest. Předchozí publikovaná data výzkumných pracovníků potvrzují, že zvýšené MCTC v submukóze subjektů s astmatem je spojeno se zvýšenou expresí CPA3 a TSLP.

Vyšetřovatelé spekulují, že účinek MEDI9929 na AHR na mannitol je pravděpodobně primárně důsledkem funkčních rozdílů v žírných buňkách. Léčba subjektů s astmatem pomocí MEDI9929 bude potenciálně blokovat následné účinky na aktivaci žírných buněk a také eozinofilní zánět, který může snížit AHR na inhalovaný mannitol.

Účelem této studie je prozkoumat, zda je AHR na mannitol vhodným markerem odpovědi na MEDI9929, ale také lépe porozumět protizánětlivým účinkům MEDI9929 v plicích, včetně toho, zda souvisí snížení AHR na mannitol po léčbě MEDI9929 ke snížení počtu žírných buněk pozitivních na chymázu/CPA-3. Výzkumníci předpokládají, že MEDI9929 sníží odpověď na mannitol (měřeno jako zvýšení PD15) po 12 týdnech léčby ve srovnání s placebem. Dále se předpokládá, že počet žírných buněk pozitivních na chymázu/CPA-3 v epitelu dýchacích cest a submukóze se sníží po 12 týdnech léčby MEDI9929 u subjektů s AHR na mannitol.

Tato studie nabízí příležitost studovat potenciální biomarkery a náhradní koncové body, ale také identifikovat protizánětlivé účinky MEDI9929 na mechanické úrovni.

Tato studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Zahrnuje období zařazení maximálně 2 týdny, 12 týdnů léčby (tři IV dávky buď 700 mg MEDI9929 nebo placebo) a 8 týdnů sledování po druhé bronchoskopii.