Wpływ anty-TSLP na pacjentów z astmą (UPSTREAM)

Test mannitolowy jest coraz częściej stosowany przez klinicystów do diagnozowania astmy. Ma zalety kliniczne pod względem wykonalności w szerokim zakresie ustawień przy minimalnej liczbie urządzeń. Nadreaktywność dróg oddechowych (AHR) na mannitol koreluje z eozynofilowym zapaleniem dróg oddechowych i stopniem kontroli astmy, prognozuje ryzyko zaostrzenia i odpowiedź na steroidy wziewne.

Pacjenci z astmą i pośrednim AHR mają podwyższone poziomy śródnabłonkowej karboksypeptydazy A3 (CPA3), metaloeksopeptydazy specyficznie wyrażanej przez komórki tuczne, w porównaniu z astmatykami bez AHR. Wiadomo, że CPA3 jest selektywnie obecny w fenotypie MCTC (komórki tuczne zawierające zarówno tryptazę, jak i chimazę), a ostatnie badania sugerują, że podwyższone poziomy CPA3 stanowią również marker astmy Th2-high/eozynofilowej i reagującej na steroidy. Co ciekawe, traktowanie prekursorów komórek tucznych TSLP zwiększa barwienie immunologiczne CPA3, co sugeruje, że TSLP uwalniany przez np. nabłonek dróg oddechowych reguluje w górę fenotyp komórek tucznych, który jest potencjalnie ważny w AHR, a także sprzyja eozynofilowemu zapaleniu dróg oddechowych. Wcześniej opublikowane dane badaczy potwierdzają, że zwiększone MCTC w błonie podśluzowej osób z astmą jest związane ze zwiększoną ekspresją CPA3 i TSLP.

Badacze spekulują, że wpływ MEDI9929 na AHR na mannitol jest prawdopodobnie przede wszystkim konsekwencją różnic funkcjonalnych w komórkach tucznych. Leczenie pacjentów z astmą za pomocą MEDI9929 potencjalnie zablokuje dalszy wpływ na aktywację komórek tucznych, jak również zapalenie eozynofilowe, co może zmniejszyć AHR do wziewnego mannitolu.

Celem tego badania jest zbadanie, czy AHR do mannitolu jest odpowiednim markerem odpowiedzi na MEDI9929, ale także lepsze zrozumienie działania przeciwzapalnego MEDI9929 w płucach, w tym, czy zmniejszona AHR do mannitolu po leczeniu MEDI9929 jest związana do zmniejszenia liczby komórek tucznych chymazo/CPA-3-dodatnich. Badacze stawiają hipotezę, że MEDI9929 zmniejszy odpowiedź na mannitol (mierzoną jako wzrost PD15) po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo. Wysunięto ponadto hipotezę, że liczba chymazo/CPA-3-dodatnich komórek tucznych w nabłonku dróg oddechowych i błonie podśluzowej zmniejszy się po 12 tygodniach leczenia MEDI9929 u osobników z AHR na mannitol.

Ta próba daje możliwość zbadania potencjalnych biomarkerów i zastępczych punktów końcowych, ale także zidentyfikowania działania przeciwzapalnego MEDI9929 na poziomie mechanistycznym.

To badanie jest randomizowaną, podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo. Obejmuje okres rejestracji trwający maksymalnie 2 tygodnie, 12 tygodni leczenia (trzy dawki dożylne 700 mg MEDI9929 lub placebo) i 8 tygodni obserwacji po drugiej bronchoskopii.