Эффекты анти-TSLP у пациентов с астмой (UPSTREAM)

Маннитоловый тест все чаще используется клиницистами для диагностики астмы. Он имеет клинические преимущества с точки зрения того, что его можно проводить в широком диапазоне условий при минимальном использовании оборудования. Гиперреактивность дыхательных путей (АГР) к манниту коррелирует с эозинофильным воспалением дыхательных путей и степенью контроля над астмой, прогнозирует риск обострения и ответ на ингаляционные стероиды.

Субъекты с астмой и непрямой AHR имеют повышенный уровень интраэпителиальной карбоксипептидазы A3 (CPA3), металлоэкзопептидазы, специфически экспрессируемой тучными клетками, по сравнению с астматиками без AHR. Известно, что CPA3 избирательно присутствует в фенотипе MCTC (тучные клетки, содержащие как триптазу, так и химазу), и недавние исследования показывают, что повышенные уровни CPA3 также являются маркером Th2-высокой/эозинофильной и стероид-чувствительной астмы. Интересно, что обработка предшественников тучных клеток TSLP увеличивает иммуноокрашивание CPA3, что позволяет предположить, что TSLP высвобождается, например, при Эпителий дыхательных путей активирует фенотип тучных клеток, что потенциально важно при AHR, а также способствует эозинофильному воспалению дыхательных путей. Предыдущие опубликованные данные исследователей подтверждают, что повышенный уровень MCTC в подслизистой основе у пациентов с астмой связан с повышенной экспрессией CPA3 и TSLP.

Исследователи предполагают, что эффект MEDI9929 на AHR для маннита, вероятно, в первую очередь является следствием функциональных различий в тучных клетках. Лечение субъектов с астмой с помощью MEDI9929 потенциально может блокировать последующее воздействие на активацию тучных клеток, а также эозинофильное воспаление, что может снизить AHR до вдыхаемого маннита.

Целью этого исследования является изучение того, является ли AHR к манниту подходящим маркером ответа на MEDI9929, а также лучше понять противовоспалительные эффекты MEDI9929 в легких, в том числе связано ли снижение AHR с маннитом после лечения MEDI9929. к снижению химаза/CPA-3-положительных тучных клеток. Исследователи предполагают, что MEDI9929 уменьшит ответ на маннитол (измеряемый как увеличение PD15) после 12 недель лечения по сравнению с плацебо. Кроме того, предполагается, что количество положительных по химазе/CPA-3 тучных клеток в эпителии дыхательных путей и подслизистой оболочке будет уменьшаться после 12 недель лечения MEDI9929 у субъектов с AHR на маннитол.

Это исследование дает возможность изучить потенциальные биомаркеры и суррогатные конечные точки, а также определить противовоспалительные эффекты MEDI9929 на механистическом уровне.

Это исследование представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Он включает в себя период регистрации максимум 2 недели, 12 недель лечения (три дозы внутривенно либо 700 мг MEDI9929, либо плацебо) и 8 недель последующего наблюдения после второй бронхоскопии.