Efeitos do anti-TSLP em pacientes com asma (UPSTREAM)
Efeitos do anti-TSLP na hiperresponsividade das vias aéreas e no fenótipo dos mastócitos na asma - um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo do MEDI9929
O objetivo deste estudo é determinar se o anti-TSLP diminuirá a hiperresponsividade das vias aéreas em pacientes com asma já em tratamento diário com corticosteróides inalados.
Os investigadores esperam que a hiperresponsividade das vias aéreas diminua após o tratamento com anti-TSLP, e que isso aconteça devido a uma mudança no tipo de mastócitos nos pulmões. Além disso, os pesquisadores esperam uma diminuição nas células inflamatórias e nos mediadores medidos no material dos pulmões.
Metade dos participantes receberá anti-TSLP (MEDI9929) além do tratamento regular para asma, enquanto a outra metade receberá placebo além do tratamento regular para asma.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
O teste do manitol é cada vez mais utilizado pelos médicos para diagnosticar a asma. Tem vantagens clínicas em termos de ser viável em uma ampla gama de configurações com a necessidade de um mínimo de equipamentos. A hiperresponsividade das vias aéreas (AHR) ao manitol se correlaciona com a inflamação eosinofílica das vias aéreas e o grau de controle da asma, prediz o risco de exacerbação e resposta aos esteróides inalados.
Indivíduos com asma e AHR indireta têm níveis aumentados de carboxipeptidase A3 intraepitelial (CPA3), uma metaloexopeptidase especificamente expressa por mastócitos, em comparação com asmáticos sem AHR. Sabe-se que o CPA3 está seletivamente presente no fenótipo MCTC (mastócitos contendo triptase e quimase), e estudos recentes sugerem que níveis aumentados de CPA3 também constituem um marcador de asma Th2 alta/eosinofílica e responsiva a esteroides. Curiosamente, o tratamento de precursores de mastócitos com TSLP aumenta a imunocoloração de CPA3, sugerindo que o TSLP liberado por, e. o epitélio das vias aéreas regula positivamente um fenótipo de mastócitos que é potencialmente importante na AHR e também promove a inflamação eosinofílica das vias aéreas. Dados publicados anteriormente pelos investigadores confirmam que o aumento de MCTC na submucosa de indivíduos com asma está associado a um aumento da expressão de CPA3 e TSLP.
Os investigadores especulam que o efeito do MEDI9929 na AHR para o manitol é provavelmente uma consequência das diferenças funcionais nos mastócitos. O tratamento de indivíduos com asma com MEDI9929 bloqueará potencialmente os efeitos a jusante na ativação dos mastócitos, bem como a inflamação eosinofílica, que pode reduzir a AHR para o manitol inalado.
O objetivo deste estudo é investigar se o AHR para manitol é um marcador adequado de resposta ao MEDI9929, mas também para entender melhor os efeitos anti-inflamatórios do MEDI9929 nos pulmões, incluindo se um AHR reduzido para manitol após o tratamento com MEDI9929 está relacionado a uma redução de mastócitos positivos para quimase/CPA-3. Os investigadores levantam a hipótese de que o MEDI9929 diminuirá a resposta ao manitol (medida como um aumento em PD15) após 12 semanas de tratamento em comparação com o placebo. Existe ainda a hipótese de que o número de mastócitos positivos para quimase/CPA-3 no epitélio das vias aéreas e submucosa será reduzido após 12 semanas de tratamento com MEDI9929 em indivíduos com AHR ao manitol.
Este estudo oferece a oportunidade de estudar potenciais biomarcadores e desfechos substitutos, mas também para identificar os efeitos anti-inflamatórios do MEDI9929 em um nível mecanicista.
Este estudo é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Inclui um período de inscrição de no máximo 2 semanas, 12 semanas de tratamento (três doses IV de 700mg MEDI9929 ou placebo) e 8 semanas de acompanhamento após a segunda broncoscopia.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Copenhagen, Dinamarca, 2400
- Copenhagen University Hospital Bispebjerg
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado por escrito
- Idade de 18 a 75 anos, inclusive no momento da Visita 1
- Índice de massa corporal entre 18-40 kg/m2 (ambos inclusive) e peso ≥ 40 kg na Visita 1.
- Um diagnóstico de asma conforme definido pela GINA (ginasthma.org).
- ICS (em qualquer dose) diariamente por pelo menos três meses antes da Visita 1
- Um regime estável de controle da asma com ICS (±LABA) por pelo menos 4 semanas antes da Visita 1
- Um valor de VEF1 de ≥ 70% na visita 1
- ACQ-6 > 1 (parcialmente controlado) na Visita 1
- PD15 para manitol <= 315 mg na visita 1
- Os indivíduos devem demonstrar técnicas aceitáveis de inalação e espirometria durante a triagem (conforme avaliado e na opinião da equipe do centro de estudo)
- Os indivíduos devem demonstrar ≥ 70% de conformidade com o controlador de asma usual ICS±LABA durante a triagem (V1 a V3).
Critério de exclusão:
- Fumantes atuais ou indivíduos com histórico de tabagismo ≥ 10 anos-maço. Ex-fumantes com < 10 anos maços devem ter parado por pelo menos 6 meses para serem elegíveis.
- Histórico médico prévio ou evidência de doença intercorrente não controlada.
- Qualquer doença respiratória concomitante que, na opinião do investigador e/ou monitor médico, irá interferir na avaliação do produto experimental ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo.
- Achados anormais clinicamente relevantes em hematologia ou química clínica.
- Evidência de doença hepática ativa.
- Histórico de câncer.
- Infecções respiratórias agudas superiores ou inferiores.
- Infecção parasitária por helmintos.
- História conhecida de tuberculose ativa (TB).
- Antígeno de superfície positivo para hepatite B ou sorologia de anticorpos para o vírus da hepatite C.
- Um teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
- História de sensibilidade a qualquer componente do produto experimental.
- História de anafilaxia a qualquer terapia biológica.
- História de doença imunocomplexa documentada (reações de hipersensibilidade tipo III) à administração de mAb.
- História de qualquer distúrbio de imunodeficiência primária conhecido.
- Corticosteroides orais.
- Uso de inibidores da 5-lipoxigenase.
- Uso de medicação imunossupressora.
- Mulheres grávidas, lactantes ou lactantes.
- Histórico de abuso crônico de álcool ou drogas.
- Recebimento do inibidor de citocinas Th2 suplatast
- Recebimento de quaisquer vacinas vivas ou atenuadas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: MEDI9929
MEDI9929 é um anticorpo monoclonal humano imunoglobulina IgG2λ dirigido contra TSLP.
O MEDI9929 se liga ao TSLP humano e evita sua interação com o receptor de linfopoietina estromal tímica (TSLPR).
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MEDI9929 700mg (3 doses no total, intervalos de 4 semanas), administrado por via intravenosa
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Comparador de Placebo: Placebo
Além da substância ativa, o placebo é idêntico ao IMP.
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Placebo (3 doses no total, intervalos de 4 semanas), administrado por via intravenosa
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Diminuição da hiperresponsividade das vias aéreas ao manitol em resposta ao tratamento com MEDI9929 em pacientes com asma
Prazo: 12 semanas
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Mudança em PD15 para manitol (provocando dose para redução de 15% no VEF1, expressa como doses duplicadas) medida no início e após o período de tratamento de 12 semanas entre os grupos.
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12 semanas
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Objetivo primário de suporte 1: Teste de manitol negativo em resposta ao tratamento com MEDI9929 em pacientes com asma
Prazo: 12 semanas
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Número de indivíduos com teste de manitol negativo (PD15 > 635 mg) após um período de tratamento de 12 semanas entre os grupos
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12 semanas
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Objetivo primário de suporte 2: Diminuição da hiperresponsividade das vias aéreas ao manitol em resposta ao tratamento com MEDI9929 em pacientes com asma
Prazo: 12 semanas
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A mudança em PD15 para manitol medida na linha de base e após o período de tratamento de 12 semanas, expressa como média geométrica calculada por interpolação linear, comparada entre os tratamentos.
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12 semanas
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Objetivo primário de suporte 3: Diminuição da hiperresponsividade das vias aéreas ao manitol em resposta ao tratamento com MEDI9929 em pacientes com asma
Prazo: 12 semanas
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Alteração na RDR (taxa de dose de resposta) para manitol medida na linha de base e após o período de tratamento de 12 semanas entre os grupos
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12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração no número de mastócitos positivos para Quimase/CPA-3 após o tratamento com MEDI9929
Prazo: 12 semanas
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Contagem de células (MCT, MCTC e MCCPA3) na submucosa das vias aéreas, epitélio das vias aéreas e músculo liso das vias aéreas medido no início e após o período de tratamento de 12 semanas entre os grupos
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12 semanas
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Alterações na porcentagem de eosinófilos e neutrófilos das vias aéreas no escarro em pacientes tratados com MEDI9929 em comparação com placebo.
Prazo: 12 semanas
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Porcentagem de eosinófilos e neutrófilos no escarro medida no início e após o período de tratamento de 12 semanas.
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12 semanas
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Alterações na porcentagem de eosinófilos e neutrófilos das vias aéreas na submucosa das vias aéreas em pacientes tratados com MEDI9929 em comparação com placebo.
Prazo: 12 semanas
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Porcentagem de eosinófilos e neutrófilos na submucosa das vias aéreas medida no início e após o período de tratamento de 12 semanas.
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12 semanas
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Alterações no número de eosinófilos e neutrófilos das vias aéreas no sangue em pacientes tratados com MEDI9929 em comparação com placebo.
Prazo: 12 semanas
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Número de eosinófilos e neutrófilos no sangue, medido no início e após o período de tratamento de 12 semanas.
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12 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mudança na diversidade da microbiota das vias aéreas em pacientes tratados com MEDI9929 em comparação com placebo
Prazo: 12 semanas
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Diversidade da microbiota das vias aéreas medida pelo sequenciamento do gene 16S em BAL medido no início e após o período de tratamento de 12 semanas
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12 semanas
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Mudança na microbiota das vias aéreas em pacientes tratados com MEDI9929 em comparação com placebo
Prazo: 12 semanas
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Abundâncias relativas da microbiota das vias aéreas conforme medido pelo sequenciamento do gene 16S em BAL medido no início e após o período de tratamento de 12 semanas
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12 semanas
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O efeito de MEDI9929 na expressão de mRNA de TSLP
Prazo: 12 semanas
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Expressão de mRNA de TSLP na submucosa das vias aéreas, epitélio das vias aéreas e escarro.
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12 semanas
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O efeito de MEDI9929 na expressão de mRNA de IL-33
Prazo: 12 semanas
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Expressão de mRNA de IL-33 na submucosa das vias aéreas, epitélio das vias aéreas e escarro.
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12 semanas
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O efeito de MEDI9929 na expressão de mRNA de TLRs
Prazo: 12 semanas
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Expressão de mRNA de TLRs na submucosa das vias aéreas, epitélio das vias aéreas e escarro.
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12 semanas
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O efeito de MEDI9929 na expressão de mRNA de IL-4
Prazo: 12 semanas
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Expressão de mRNA de IL-4 na submucosa das vias aéreas, epitélio das vias aéreas e escarro.
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12 semanas
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O efeito de MEDI9929 na expressão de mRNA de IL-5
Prazo: 12 semanas
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Expressão de mRNA de IL-5 na submucosa das vias aéreas, epitélio das vias aéreas e escarro.
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12 semanas
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O efeito de MEDI9929 na expressão de mRNA de IL-13
Prazo: 12 semanas
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Expressão de mRNA de IL-13 na submucosa das vias aéreas, epitélio das vias aéreas e escarro.
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12 semanas
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O efeito de MEDI9929 no nível de óxido nítrico exalado fracionado (FeNO)
Prazo: 12 semanas
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Nível de FeNO (ppb) antes e após 12 semanas de tratamento entre os grupos
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12 semanas
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O efeito do MEDI9929 no uso de medicação de resgate
Prazo: 12 semanas
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Número de inalações/semana medido no início e após o período de tratamento de 12 semanas
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12 semanas
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Frequência de ILC2s no sangue periférico antes e depois do tratamento
Prazo: 12 semanas
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Número de ILC2 no sangue periférico medido no início e após o período de tratamento de 12 semanas entre os grupos
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12 semanas
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Eventos adversos
Prazo: até 28 semanas
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número de eventos adversos relatados entre os grupos
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até 28 semanas
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Mudança no ACQ
Prazo: 12 semanas
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Pontuação do ACQ medida no início e após o período de tratamento de 12 semanas entre os grupos
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12 semanas
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Alteração na função pulmonar
Prazo: 12 semanas
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VEF1 (pós-beta2) medido no início e após o período de tratamento de 12 semanas
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Celeste Porsbjerg, MD, PhD, Copehagen University Hospital Bispebjerg, Copenhagen, Denmark
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ESR-15-10870
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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