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Effets des anti-TSLP chez les patients asthmatiques (UPSTREAM)

30 mai 2021 mis à jour par: Celeste Porsbjerg

Effets des anti-TSLP sur l'hyperréactivité des voies respiratoires et le phénotype des mastocytes dans l'asthme - Un essai randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo de MEDI9929

Le but de cette étude est de déterminer si les anti-TSLP diminuent l'hyperréactivité des voies respiratoires chez les patients asthmatiques déjà sous traitement quotidien avec des corticostéroïdes inhalés.

Les chercheurs s'attendent à ce que l'hyperréactivité des voies respiratoires diminue après un traitement avec un anti-TSLP, et que cela se produise en raison d'un changement du type de mastocytes dans les poumons. De plus, les chercheurs s'attendent à une diminution des cellules inflammatoires et des médiateurs mesurés dans le matériel provenant des poumons.

La moitié des participants recevront un anti-TSLP (MEDI9929) en plus de leur traitement régulier contre l'asthme, tandis que l'autre moitié recevra un placebo en plus de leur traitement régulier contre l'asthme.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le test au mannitol est de plus en plus utilisé par les cliniciens pour diagnostiquer l'asthme. Il présente des avantages cliniques en termes d'être réalisable dans un large éventail de paramètres avec le besoin d'un minimum d'équipement. L'hyperréactivité des voies respiratoires (AHR) au mannitol est en corrélation avec l'inflammation des voies respiratoires éosinophiles et le degré de contrôle de l'asthme, prédit le risque d'exacerbation et la réponse aux stéroïdes inhalés.

Les sujets asthmatiques et AHR indirects ont des niveaux accrus de carboxypeptidase intraépithéliale A3 (CPA3), une métalloexopeptidase spécifiquement exprimée par les mastocytes, par rapport aux asthmatiques sans AHR. Le CPA3 est connu pour être présent de manière sélective dans le phénotype MCTC (mastocytes contenant à la fois de la tryptase et de la chymase), et des études récentes suggèrent que l'augmentation des taux de CPA3 constitue également un marqueur d'un asthme Th2 élevé/éosinophile et sensible aux stéroïdes. Fait intéressant, le traitement des précurseurs des mastocytes avec TSLP augmente l'immunocoloration CPA3, suggérant que la TSLP libérée par ex. l'épithélium des voies respiratoires régule à la hausse un phénotype mastocytaire qui est potentiellement important dans la procréation assistée et favorise également l'inflammation des voies respiratoires éosinophiles. Les données publiées antérieurement par les chercheurs confirment que l'augmentation de la MCTC dans la sous-muqueuse des sujets asthmatiques est associée à une expression accrue de CPA3 et de TSLP.

Les chercheurs supposent que l'effet de MEDI9929 sur l'AHR au mannitol est susceptible d'être principalement une conséquence des différences fonctionnelles dans les mastocytes. Le traitement des sujets souffrant d'asthme avec MEDI9929 bloquera potentiellement les effets en aval sur l'activation des mastocytes ainsi que l'inflammation éosinophile, ce qui peut réduire l'AHR au mannitol inhalé.

Le but de cette étude est d'étudier si l'AHR au mannitol est un marqueur approprié de la réponse au MEDI9929, mais aussi de mieux comprendre les effets anti-inflammatoires du MEDI9929 dans les poumons, y compris si une AHR réduite au mannitol après un traitement avec MEDI9929 est liée à une réduction des mastocytes chymase/CPA-3 positifs. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que MEDI9929 diminuera la réponse au mannitol (mesurée comme une augmentation de la PD15) après 12 semaines de traitement par rapport au placebo. On suppose en outre que le nombre de mastocytes positifs pour la chymase/CPA-3 dans l'épithélium et la sous-muqueuse des voies respiratoires sera réduit après 12 semaines de traitement avec MEDI9929 chez les sujets atteints de RHA au mannitol.

Cet essai offre l'opportunité d'étudier des biomarqueurs potentiels et des paramètres de substitution, mais aussi d'identifier les effets anti-inflammatoires de MEDI9929 au niveau mécaniste.

Cette étude est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Il comprend une période d'inscription de 2 semaines maximum, 12 semaines de traitement (trois doses IV de 700 mg de MEDI9929 ou de placebo) et 8 semaines de suivi après la deuxième bronchoscopie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

40

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Danemark
      • Copenhagen, Danemark, 2400
        • Copenhagen University Hospital Bispebjerg

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Consentement éclairé écrit
  2. De 18 à 75 ans inclus au moment de la visite 1
  3. Indice de masse corporelle entre 18 et 40 kg/m2 (tous deux inclus) et poids ≥ 40 kg lors de la visite 1.
  4. Un diagnostic d'asthme tel que défini par GINA (ginasthma.org).
  5. CSI (à n'importe quelle dose) quotidiennement pendant au moins trois mois avant la visite 1
  6. Un régime de contrôle de l'asthme stable avec ICS (± BALA) pendant au moins 4 semaines avant la visite 1
  7. Une valeur VEMS ≥ 70 % à la visite 1
  8. ACQ-6 > 1 (partiellement contrôlé) à la visite 1
  9. PD15 au mannitol <= 315 mg à la visite 1
  10. Les sujets doivent démontrer des techniques d'inhalateur et de spirométrie acceptables lors du dépistage (tel qu'évalué et de l'avis du personnel du site d'étude)
  11. Les sujets doivent démontrer une conformité ≥ 70 % avec le contrôleur d'asthme habituel ICS ± BALA pendant le dépistage (V1 à V3).

Critère d'exclusion:

  1. Fumeurs actuels ou sujets ayant des antécédents de tabagisme de ≥ 10 paquets-années. Les anciens fumeurs avec < 10 paquets-années doivent avoir arrêté pendant au moins 6 mois pour être éligibles.
  2. Antécédents médicaux ou preuve d'une maladie intercurrente non contrôlée.
  3. Toute maladie respiratoire concomitante qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du moniteur médical, interférera avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de l'innocuité du sujet ou des résultats de l'étude.
  4. Résultats anormaux cliniquement pertinents en hématologie ou en chimie clinique.
  5. Preuve d'une maladie hépatique active.
  6. Antécédents de cancer.
  7. Infections aiguës des voies respiratoires supérieures ou inférieures.
  8. Infection parasitaire helminthique.
  9. Antécédents connus de tuberculose active (TB).
  10. Antigène de surface de l'hépatite B positif ou sérologie des anticorps anti-virus de l'hépatite C.
  11. Un test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  12. Antécédents de sensibilité à tout composant du produit expérimental.
  13. Antécédents d'anaphylaxie à toute thérapie biologique.
  14. Antécédents documentés de maladie à complexes immuns (réactions d'hypersensibilité de type III) à l'administration de mAb.
  15. Antécédents de tout trouble d'immunodéficience primaire connu.
  16. Corticostéroïdes oraux.
  17. Utilisation d'inhibiteurs de la 5-lipoxygénase.
  18. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs.
  19. Femelles gestantes, allaitantes ou allaitantes.
  20. Antécédents d'abus chronique d'alcool ou de drogues.
  21. Réception du suplatast inhibiteur de la cytokine Th2
  22. Réception de tout vaccin vivant ou atténué.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: MEDI9929
MEDI9929 est un anticorps monoclonal humain immunoglobuline IgG2λ dirigé contre la TSLP. MEDI9929 se lie à la TSLP humaine et empêche son interaction avec le récepteur thymique stromal de la lymphopoïétine (TSLPR).
Médicament: MEDI9929
MEDI9929 700 mg (3 doses au total, 4 semaines d'intervalle), administré par voie intraveineuse
Comparateur placebo: Placebo
Hormis la substance active, le placebo est par ailleurs identique à l'IMP.
Médicament: Placebo
Placebo (3 doses au total, 4 semaines d'intervalle), administré par voie intraveineuse

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Diminution de l'hyperréactivité des voies respiratoires au mannitol en réponse au traitement par MEDI9929 chez les patients asthmatiques
Délai: 12 semaines
Modification de la PD15 au mannitol (dose provoquant une réduction de 15 % du VEMS, exprimée en doublement des doses) mesurée au départ et après la période de traitement de 12 semaines entre les groupes.
12 semaines
Objectif principal de support 1 : Test mannitol négatif en réponse au traitement par MEDI9929 chez les patients asthmatiques
Délai: 12 semaines
Nombre de sujets négatifs au test mannitol (PD15 > 635 mg) après une période de traitement de 12 semaines entre les groupes
12 semaines
Objectif principal de soutien 2 : Diminution de l'hyperréactivité des voies respiratoires au mannitol en réponse au traitement par MEDI9929 chez les patients asthmatiques
Délai: 12 semaines
Le changement de PD15 au mannitol mesuré au départ et après la période de traitement de 12 semaines, exprimé en moyenne géométrique calculée par interpolation linéaire, comparée entre les traitements.
12 semaines
Objectif principal de soutien 3 : Diminution de l'hyperréactivité des voies respiratoires au mannitol en réponse au traitement par MEDI9929 chez les patients asthmatiques
Délai: 12 semaines
Changement du RDR (Response Dose Ratio) au mannitol mesuré au départ et après la période de traitement de 12 semaines entre les groupes
12 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification du nombre de mastocytes positifs pour la chymase/CPA-3 suite au traitement par MEDI9929
Délai: 12 semaines
Numération cellulaire (MCT, MCTC et MCCPA3) dans la sous-muqueuse des voies respiratoires, l'épithélium des voies respiratoires et le muscle lisse des voies respiratoires mesurée au départ et après la période de traitement de 12 semaines entre les groupes
12 semaines
Changements du pourcentage d'éosinophiles et de neutrophiles des voies respiratoires dans les expectorations chez les patients traités avec MEDI9929 par rapport au placebo.
Délai: 12 semaines
Pourcentage d'éosinophiles et de neutrophiles dans les expectorations mesuré au départ et après la période de traitement de 12 semaines.
12 semaines
Changements du pourcentage d'éosinophiles et de neutrophiles des voies respiratoires dans la sous-muqueuse des voies respiratoires chez les patients traités avec MEDI9929 par rapport au placebo.
Délai: 12 semaines
Pourcentage d'éosinophiles et de neutrophiles dans la sous-muqueuse des voies respiratoires mesuré au départ et après la période de traitement de 12 semaines.
12 semaines
Modifications du nombre d'éosinophiles et de neutrophiles des voies respiratoires dans le sang chez les patients traités par MEDI9929 par rapport au placebo.
Délai: 12 semaines
Nombre d'éosinophiles et de neutrophiles dans le sang, mesuré au départ et après la période de traitement de 12 semaines.
12 semaines

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la diversité du microbiote des voies respiratoires chez les patients traités par MEDI9929 par rapport au placebo
Délai: 12 semaines
Diversité du microbiote des voies respiratoires mesurée par séquençage du gène 16S dans le BAL mesuré au départ et après la période de traitement de 12 semaines
12 semaines
Modification du microbiote des voies respiratoires chez les patients traités par MEDI9929 par rapport au placebo
Délai: 12 semaines
Abondances relatives du microbiote des voies respiratoires mesurées par séquençage du gène 16S dans le BAL mesuré au départ et après la période de traitement de 12 semaines
12 semaines
L'effet de MEDI9929 sur l'expression de l'ARNm de TSLP
Délai: 12 semaines
Expression de l'ARNm de TSLP dans la sous-muqueuse des voies respiratoires, l'épithélium des voies respiratoires et les expectorations.
12 semaines
L'effet de MEDI9929 sur l'expression de l'ARNm de l'IL-33
Délai: 12 semaines
Expression de l'ARNm de l'IL-33 dans la sous-muqueuse des voies respiratoires, l'épithélium des voies respiratoires et les expectorations.
12 semaines
L'effet de MEDI9929 sur l'expression de l'ARNm des TLR
Délai: 12 semaines
Expression de l'ARNm des TLR dans la sous-muqueuse des voies respiratoires, l'épithélium des voies respiratoires et les expectorations.
12 semaines
L'effet de MEDI9929 sur l'expression de l'ARNm de l'IL-4
Délai: 12 semaines
Expression de l'ARNm de l'IL-4 dans la sous-muqueuse des voies respiratoires, l'épithélium des voies respiratoires et les expectorations.
12 semaines
L'effet de MEDI9929 sur l'expression de l'ARNm de l'IL-5
Délai: 12 semaines
Expression de l'ARNm de l'IL-5 dans la sous-muqueuse des voies respiratoires, l'épithélium des voies respiratoires et les expectorations.
12 semaines
L'effet de MEDI9929 sur l'expression de l'ARNm de l'IL-13
Délai: 12 semaines
Expression de l'ARNm de l'IL-13 dans la sous-muqueuse des voies respiratoires, l'épithélium des voies respiratoires et les expectorations.
12 semaines
L'effet de MEDI9929 sur le niveau d'oxyde nitrique expiré fractionné (FeNO)
Délai: 12 semaines
Niveau de FeNO (ppb) avant et après 12 semaines de traitement entre les groupes
12 semaines
L'effet de MEDI9929 sur l'utilisation de médicaments de secours
Délai: 12 semaines
Nombre de bouffées/semaine mesuré au départ et après la période de traitement de 12 semaines
12 semaines
Fréquence des ILC2 dans le sang périphérique avant et après traitement
Délai: 12 semaines
Nombre d'ILC2 dans le sang périphérique mesuré au départ et après la période de traitement de 12 semaines entre les groupes
12 semaines
Événements indésirables
Délai: jusqu'à 28 semaines
nombre d'événements indésirables signalés entre les groupes
jusqu'à 28 semaines
Changement d'ACQ
Délai: 12 semaines
Score ACQ mesuré au départ et après la période de traitement de 12 semaines entre les groupes
12 semaines
Modification de la fonction pulmonaire
Délai: 12 semaines
VEMS (post bêta2) mesuré au départ et après la période de traitement de 12 semaines
12 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Celeste Porsbjerg

Collaborateurs

Lund University
University of Copenhagen
University of Newcastle, Australia

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Celeste Porsbjerg, MD, PhD, Copehagen University Hospital Bispebjerg, Copenhagen, Denmark

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 août 2016

Achèvement primaire (Réel)

7 août 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

7 octobre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 février 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 février 2016

Première publication (Estimation)

3 mars 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 juin 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 mai 2021

Dernière vérification

1 mai 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ESR-15-10870

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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