抗 TSLP 对哮喘患者的影响 (UPSTREAM)

临床医生越来越多地使用甘露醇测试来诊断哮喘。 它在需要最少设备的情况下在广泛的环境中可行方面具有临床优势。 对甘露醇的气道高反应性 (AHR) 与嗜酸性粒细胞性气道炎症和哮喘控制程度相关，预测恶化风险和对吸入类固醇的反应。

与没有 AHR 的哮喘患者相比，患有哮喘和间接 AHR 的受试者的上皮内羧肽酶 A3 (CPA3) 水平升高，这是一种由肥大细胞特异性表达的金属外肽酶。 已知 CPA3 选择性地存在于 MC​​TC 表型（肥大细胞同时含有类胰蛋白酶和糜蛋白酶）中，最近的研究表明，CPA3 水平升高也构成了 Th2 高/嗜酸性粒细胞和类固醇反应性哮喘的标志物。 有趣的是，用 TSLP 处理肥大细胞前体会增加 CPA3 免疫染色，这表明 TSLP 通过例如释放。 气道上皮上调肥大细胞表型，该表型在 AHR 中可能很重要，并且还会促进嗜酸性粒细胞性气道炎症。 研究人员之前公布的数据证实，哮喘患者粘膜下层 MCTC 的增加与 CPA3 和 TSLP 表达的增加有关。

研究人员推测，MEDI9929 对甘露醇 AHR 的影响可能主要是肥大细胞功能差异的结果。 用 MEDI9929 治疗哮喘患者可能会阻断对肥大细胞活化和嗜酸性粒细胞炎症的下游影响，这可能会降低吸入甘露醇的 AHR。

本研究的目的是调查对甘露醇的 AHR 是否是对 MEDI9929 反应的合适标志物，同时也是为了更好地了解 MEDI9929 在肺部的抗炎作用，包括用 MEDI9929 治疗后对甘露醇的 AHR 降低是否与其相关减少食糜酶/CPA-3 阳性肥大细胞。 研究人员假设，与安慰剂相比，MEDI9929 在治疗 12 周后会降低对甘露醇的反应（以 PD15 的增加来衡量）。 进一步假设在对甘露醇有 AHR 的受试者中用 MEDI9929 治疗 12 周后气道上皮和粘膜下层中糜酶/CPA-3 阳性肥大细胞的数量将减少。

该试验提供了研究潜在生物标志物和替代终点的机会，同时也提供了在机制水平上确定 MEDI9929 的抗炎作用的机会。

本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验。 它包括最长 2 周的登记期、12 周的治疗（三次 IV 剂量的 700mg MEDI9929 或安慰剂）和第二次支气管镜检查后 8 周的随访。