천식 환자에서 항TSLP의 효과 (UPSTREAM)
항TSLP가 천식에서 기도 과민성과 비만세포 표현형에 미치는 영향 - MEDI9929의 무작위 이중맹검, 위약대조 임상시험
이 연구의 목적은 이미 흡입 코르티코스테로이드로 매일 치료를 받고 있는 천식 환자에서 항TSLP가 기도 과민성을 감소시키는지 여부를 결정하는 것입니다.
연구자들은 항-TSLP로 치료한 후 기도 과민성이 감소할 것으로 예상하며 이는 폐에 있는 비만 세포 유형의 변화로 인해 발생합니다. 또한 연구자들은 폐에서 나온 물질에서 측정된 염증 세포와 매개체의 감소를 예상합니다.
참가자 중 절반은 정기적인 천식 치료 외에 항TSLP(MEDI9929)를 투여받게 되며, 나머지 절반은 정기적인 천식 치료 외에 위약을 투여받게 됩니다.
연구 개요
상세 설명
만니톨 검사는 임상의가 천식 진단에 점점 더 많이 사용하고 있습니다. 최소한의 장비로 다양한 환경에서 가능하다는 점에서 임상적 장점이 있습니다. 만니톨에 대한 기도 과민성(AHR)은 호산구성 기도 염증 및 천식 조절 정도와 관련이 있으며 악화 위험 및 흡입 스테로이드에 대한 반응을 예측합니다.
천식 및 간접 AHR이 있는 피험자는 AHR이 없는 천식 환자에 비해 비만 세포에 의해 특이적으로 발현되는 메탈로엑소펩티다아제인 상피내 카르복시펩티다아제 A3(CPA3) 수치가 증가했습니다. CPA3는 MCTC 표현형(트립타아제와 키마아제를 모두 포함하는 비만 세포)에 선택적으로 존재하는 것으로 알려져 있으며, 최근 연구에서는 증가된 CPA3 수치가 Th2-high/eosinophilic 및 스테로이드 반응성 천식의 마커를 구성한다고 제안합니다. 흥미롭게도 비만 세포 전구체를 TSLP로 처리하면 CPA3 면역염색이 증가하여 TSLP가 예를 들어 기도 상피는 AHR에서 잠재적으로 중요한 비만 세포 표현형을 상향 조절하고 또한 호산구성 기도 염증을 촉진합니다. 조사자들이 이전에 발표한 데이터는 천식이 있는 피험자의 점막하층에서 증가된 MCTC가 증가된 CPA3 및 TSLP 발현과 관련이 있음을 확인합니다.
연구자들은 만니톨에 대한 AHR에 대한 MEDI9929의 효과가 주로 비만 세포의 기능적 차이의 결과일 가능성이 있다고 추측합니다. MEDI9929로 천식이 있는 피험자를 치료하면 흡입 만니톨에 대한 AHR을 감소시킬 수 있는 호산구성 염증뿐만 아니라 비만 세포 활성화에 대한 다운스트림 효과를 잠재적으로 차단할 수 있습니다.
이 연구의 목적은 만니톨에 대한 AHR이 MEDI9929에 대한 반응의 적합한 마커인지 여부를 조사하고 MEDI9929로 치료한 후 만니톨에 대한 감소된 AHR이 관련되는지 여부를 포함하여 폐에서 MEDI9929의 항염증 효과를 더 잘 이해하는 것입니다. chymase/CPA-3 양성 비만 세포의 감소. 연구자들은 MEDI9929가 위약과 비교하여 치료 12주 후에 만니톨에 대한 반응(PD15의 증가로 측정됨)을 감소시킬 것이라는 가설을 세웠습니다. 또한 만니톨에 대한 AHR이 있는 피험자에서 MEDI9929로 치료한지 12주 후에 기도 상피 및 점막하층에 있는 키마제/CPA-3 양성 비만 세포의 수가 감소할 것이라는 가설이 있습니다.
이 시험은 잠재적인 바이오마커 및 대용 종점을 연구할 수 있는 기회를 제공할 뿐만 아니라 기계론적 수준에서 MEDI9929의 항염증 효과를 식별할 수 있는 기회를 제공합니다.
이 연구는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험입니다. 여기에는 최대 2주의 등록 기간, 12주 치료(700mg MEDI9929 또는 위약의 3회 IV 용량) 및 두 번째 기관지경 검사 후 8주 추적이 포함됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Copenhagen, 덴마크, 2400
- Copenhagen University Hospital Bispebjerg
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 서면 동의서
- 1차 방문 시점을 포함하는 18세부터 75세까지
- 방문 1에서 18-40kg/m2(둘 다 포함)의 체질량 지수 및 체중 ≥ 40kg.
- GINA(ginasthma.org)에서 정의한 천식 진단.
- 방문 1 이전 최소 3개월 동안 매일 ICS(임의 용량)
- 방문 1 이전 최소 4주 동안 ICS(±LABA)를 사용한 안정적인 천식 조절제 요법
- 방문 1에서 ≥ 70%의 FEV1 값
- 방문 1에서 ACQ-6 > 1(부분 제어됨)
- 방문 1에서 PD15에서 만니톨로 <= 315 mg
- 피험자는 스크리닝 동안 허용 가능한 흡입기 및 폐활량 측정 기술을 입증해야 합니다(평가 및 연구 현장 직원의 의견에 따름).
- 피험자는 스크리닝(V1~V3) 동안 일반적인 천식 조절제 ICS±LABA에 대해 ≥ 70% 순응도를 입증해야 합니다.
제외 기준:
- 현재 흡연자 또는 10갑년 이상의 흡연 이력이 있는 피험자. 10갑년 미만의 이전 흡연자는 자격이 되려면 최소 6개월 동안 금연해야 합니다.
- 이전 병력 또는 통제되지 않은 병발성 질병의 증거.
- 조사자 및/또는 의료 모니터의 의견에 따라 조사 제품의 평가 또는 피험자 안전성 또는 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 수반되는 호흡기 질환.
- 혈액학 또는 임상 화학에서 임상적으로 관련된 이상 소견.
- 활성 간 질환의 증거.
- 암의 역사.
- 급성 상부 또는 하부 호흡기 감염.
- 연충 기생충 감염.
- 활동성 결핵(TB)의 알려진 병력.
- 양성 B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 바이러스 항체 혈청학.
- 양성 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 검사.
- 연구 제품의 모든 구성 요소에 대한 민감성의 이력.
- 모든 생물학적 요법에 대한 아나필락시스의 병력.
- mAb 투여에 대한 문서화된 면역 복합 질환(유형 III 과민 반응)의 이력.
- 알려진 원발성 면역결핍 질환의 병력.
- 경구용 코르티코스테로이드.
- 5-리폭시게나제 억제제 사용.
- 면역억제제 사용.
- 임신, 모유 수유 또는 수유중인 여성.
- 만성 알코올 또는 약물 남용의 병력.
- Th2 사이토카인 억제제 수플라타스트 수령
- 생백신 또는 약독화 백신의 수령.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 메디9929
MEDI9929는 TSLP에 대한 인간 단클론 항체 면역글로불린 IgG2λ입니다.
MEDI9929는 인간 TSLP와 결합하여 TSLPR(thymic stromal lymphopoietin receptor)과의 상호작용을 방지합니다.
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MEDI9929 700mg(총 3회, 4주 간격) 정맥주사
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위약 비교기: 위약
활성 물질을 제외하면 위약은 IMP와 동일합니다.
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위약(총 3회, 4주 간격), 정맥 투여
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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천식 환자에서 MEDI9929 치료에 따른 만니톨에 대한 기도 과민성 감소
기간: 12주
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PD15에서 만니톨로의 변화(FEV1의 15% 감소를 위한 유발 용량, 배가 용량으로 표현됨)는 그룹 간 12주 치료 기간 및 기준선에서 측정되었습니다.
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12주
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지지적 1차 목표 1: 천식 환자에서 MEDI9929로 치료한 결과 만니톨 검사 음성
기간: 12주
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그룹 간 12주 치료 기간 후 만니톨 검사 음성(PD15 > 635mg) 피험자 수
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12주
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지지적 1차 목표 2: 천식 환자에서 MEDI9929 치료에 대한 반응으로 만니톨에 대한 기도 과민성 감소
기간: 12주
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기준선 및 12주 치료 기간 후에 측정된 만니톨에 대한 PD15의 변화는 치료 사이에 비교하여 선형 보간에 의해 계산된 기하 평균으로 표현됩니다.
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12주
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지지적 1차 목표 3: 천식 환자에서 MEDI9929 치료에 대한 반응으로 만니톨에 대한 기도 과민성 감소
기간: 12주
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기준선 및 그룹 간 12주 치료 기간 후 측정된 만니톨에 대한 RDR(반응 용량 비율)의 변화
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12주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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MEDI9929로 치료한 후 Chymase/CPA-3 양성 비만 세포 수의 변화
기간: 12주
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기도 점막하층, 기도 상피 및 기도 평활근의 세포 수(MCT, MCTC 및 MCCPA3)는 기준선과 그룹 간 12주 치료 기간 후에 측정되었습니다.
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12주
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위약과 비교하여 MEDI9929로 치료받은 환자의 가래 내 기도 호산구 및 호중구 비율의 변화.
기간: 12주
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기준선 및 12주 치료 기간 후에 측정된 객담 내 호산구 및 호중구의 백분율.
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12주
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위약과 비교하여 MEDI9929로 치료받은 환자의 기도 점막하층에서 기도 호산구 및 호중구 비율의 변화.
기간: 12주
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베이스라인 및 12주 치료 기간 후에 측정된 기도 점막하층의 호산구 및 호중구의 백분율.
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12주
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위약과 비교하여 MEDI9929로 치료받은 환자의 혈액 내 기도 호산구 및 호중구 수의 변화.
기간: 12주
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기준선 및 12주 치료 기간 후에 측정된 혈액 내 호산구 및 호중구 수.
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12주
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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위약과 비교하여 MEDI9929로 치료받은 환자의 기도 미생물총 다양성의 변화
기간: 12주
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베이스라인에서 그리고 12주 치료 기간 후에 측정된 BAL에서 16S 유전자 시퀀싱으로 측정한 기도 미생물총의 다양성
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12주
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위약과 비교하여 MEDI9929로 치료받은 환자의 기도 미생물총 변화
기간: 12주
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베이스라인 및 12주 치료 기간 후에 측정된 BAL에서 16S 유전자 시퀀싱에 의해 측정된 기도 미생물총의 상대적 존재비
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12주
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TSLP mRNA 발현에 대한 MEDI9929의 효과
기간: 12주
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기도 점막하층, 기도 상피 및 가래에서 TSLP의 mRNA 발현.
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12주
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IL-33 mRNA 발현에 대한 MEDI9929의 효과
기간: 12주
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기도 점막하층, 기도 상피 및 가래에서 IL-33의 mRNA 발현.
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12주
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MEDI9929가 TLRs mRNA 발현에 미치는 영향
기간: 12주
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기도 점막하층, 기도 상피 및 객담에서 TLR의 mRNA 발현.
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12주
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MEDI9929가 IL-4 mRNA 발현에 미치는 영향
기간: 12주
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기도 점막하층, 기도 상피 및 가래에서 IL-4의 mRNA 발현.
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12주
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MEDI9929가 IL-5 mRNA 발현에 미치는 영향
기간: 12주
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기도 점막하층, 기도 상피 및 객담에서 IL-5의 mRNA 발현.
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12주
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MEDI9929가 IL-13 mRNA 발현에 미치는 영향
기간: 12주
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기도 점막하층, 기도 상피 및 객담에서 IL-13의 mRNA 발현.
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12주
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MEDI9929가 호기된 산화질소(FeNO) 수준에 미치는 영향
기간: 12주
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그룹 간 12주 치료 전후의 FeNO(ppb) 수준
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12주
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구조 약물 사용에 대한 MEDI9929의 효과
기간: 12주
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기준선과 12주 치료 기간 후에 측정된 퍼프/주 수
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12주
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치료 전후 말초 혈액에서 ILC2의 빈도
기간: 12주
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기준선 및 그룹 간 12주 치료 기간 후에 측정된 말초 혈액 내 ILC2의 수
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12주
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부작용
기간: 최대 28주
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그룹 간 보고된 이상 반응의 수
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최대 28주
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ACQ의 변화
기간: 12주
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기준선과 그룹 간 12주 치료 기간 후에 측정된 ACQ-점수
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12주
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폐 기능의 변화
기간: 12주
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베이스라인과 12주 치료 기간 후에 측정된 FEV1(post beta2)
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12주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Celeste Porsbjerg, MD, PhD, Copehagen University Hospital Bispebjerg, Copenhagen, Denmark
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메디9929에 대한 임상 시험
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